分子开关的函数发现严重的先天性中性粒细胞减少

研究人员首次清除了一个重要障碍澄清背后的分子力学严重先天性中性粒细胞减少(SCN),一种致命的疾病,其特征是缺乏成熟中性粒细胞(一种白细胞对抗感染和疾病。领导的一个研究小组辛辛那提儿童医院医学中心的报道3月14日免疫力的第一个证据发现特定的基因突变在人类中性粒细胞与视交叉上核块小鼠骨髓细胞的发展。

这一发现将为研究人员更有效地研究视交叉上核的方法,将孩子的风险增加发展中细菌和真菌感染和急性髓系白血病。

“我们发现,人类和老鼠有一个共享的途径为中性粒细胞的发展应该理解SCN的分子基础提供新的途径与其他基因突变有关,”h·雷顿格里姆斯说,博士,研究员分部的免疫学在辛辛那提儿童和该研究的第一作者。“重要的是我们找到的线索发展与这种疾病的治疗可以帮助孩子们。”

研究小组研究了被称为生长因子的基因Independent-1 (GFI1),骨髓干细胞中表达和已知控制血液细胞的生长和分化,包括那些成为中性粒细胞。它在正常运行时,GFI1促进中性粒细胞的形成通过阻止巨噬细胞的发展,默认的分化途径。具体来说,GFI1充当分子开关到中度的另一个基因的功能,集落刺激因子- 1 (CSF1),它告诉骨髓干细胞形成巨噬细胞白细胞,而不是中性粒细胞。

格兰姆斯博士和他的同事们发现,GFI1作为病原分子开关的能力是受到遗传错误发现患者的视交叉上核,被称为GFI1N382S突变。当GFI1发现的突变形成SCN病人干扰GFI1的开关函数,它导致管制CSF1,生产过剩的块巨噬细胞和中性粒细胞的形成。研究人员还发现,阻塞的函数或表达式CSF1允许突变GFI1cells成为中性粒细胞。

”在GFI1 SCN突变患者中,就像开关,使中性粒细胞的形成总是在关闭位置,和骨髓干细胞不断接收消息成为巨噬细胞,”格兰姆斯博士说。“生产两种类型的血细胞的能力抵御感染是很重要的。”

追求GFI1-CSF1分子通路也导致了研究的另一个里程碑,格兰姆斯博士和他的同事们能够发展视交叉上核的小鼠模型,允许未来的研究可能的治疗方法。最常见的已知基因突变在人类发现和视交叉上核的基因被称为ELA2,编码一个蛋白质裂解其他蛋白质。不幸的是,之前的研究表明,小鼠突变或删除ELA2不开发SCN,离开视交叉上核的人员没有一个可行的模型研究。该团队使用这个问题的机会。因为ELA2也是由GFI1,格兰姆斯博士和他的同事们决定退一步的分子过程进一步研究GFI1的影响。他们关注GFI1还允许他们把先前的研究,确定了SCN患者的家庭,都有GFI1N382S突变。

SNC是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。目前治疗SCN包括重组粒细胞集落刺激因子(包含),这就增加了白血细胞的形成和扩散对大多数病人。然而,治疗仍未纠正背后的潜在基因缺陷疾病,不工作在所有的病人。也有担心GCSF治疗可能有助于诱发白血病的发展,强调了需要不同的治疗方案。除了容易感染或急性骨髓性白血病,SCN可以合同骨髓疾病,儿童脊髓发育不良,患者无效的生产的血细胞和患急性骨髓性白血病的风险更高。

来源:辛辛那提儿童医院医疗中心