缺铁的遗传原因

一种罕见的遗传性缺铁基因的发现可能为普通人群的缺铁提供了线索——尤其是那些对铁补充剂没有反应的缺铁人群——并提出了一种新的治疗方法。该研究结果由该杂志在线发表自然遗传学4月13日。

在美国，缺铁是最常见的营养缺乏症，也是导致贫血的主要原因。大多数情况下，口服铁补充剂很容易逆转，但多年来，波士顿儿童医院的临时病理学家首席病理学家马克·弗莱明(Mark Fleming)医学博士和儿科血液学家南希·安德鲁斯(Nancy Andrews，医学博士，前儿童医院院长，现任杜克大学医学院院长)曾转诊过许多缺铁性贫血的儿童，他们对口服补充剂没有反应，只对静脉注射铁没有反应。

他们的病情被称为铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)，其病因一直是个谜。这些孩子都有良好的饮食习惯，没有任何可能影响铁吸收或导致慢性失血的疾病，而慢性失血是缺铁最常见的原因。所有人都在很小的时候就有贫血的迹象，许多人的兄弟姐妹也患有缺铁性贫血。弗莱明和安德鲁斯在医学文献中看到了几个类似的患病家庭的报告，他们确信遗传是一个因素。

弗莱明说:“近15年后，我们终于有了足够多的家庭，我们可以开始考虑对这种疾病的基因进行定位克隆。”

铁代谢专家Fleming和Andrews，以及他们的同事Karin Finberg(医学博士)和Matthew Heeney(医学博士)，研究了五个大家庭中不止一个长期缺铁的成员。他们在所有这些家族中发现了TMPRSS6(跨膜丝氨酸蛋白酶S6的首字母缩写)基因的各种突变，以及一些没有这种疾病家族史的患者。

虽然IRIDA非常罕见，但作者认为它可能是广泛连续疾病的极端末端，因为TMPRSS6突变在五个家族中差异很大，导致不同程度的缺铁和贫血。

安德鲁斯说:“我们的观察表明，更常见的缺铁性贫血可能与基因有关。”

研究中的所有患者显然都有隐性突变，因为他们的父母没有缺铁性贫血。研究人员现在想要确定，只有一个异常的TMPRSS6拷贝的人在铁吸收方面是否有更微妙的改变，否则这些改变可能不会引起血液学家的注意。

虽然其机制尚不清楚，但缺乏TMPRSS6蛋白会导致身体产生过多的hepcidin，一种抑制肠道铁吸收的激素。正常情况下，产生hepcidin是为了保护身体免受铁超载的影响，但是患有IRIDA的患者即使缺铁也会产生大量的hepcidin。弗莱明说:“患有这种疾病的人分泌过多的hepcidin，不恰当地抑制了铁的吸收。”

此外，TMPRSS6突变的患者不能有效地制造新的红细胞，因为制造它们所需的铁来自巨噬细胞，而hepcidin导致巨噬细胞抓住铁。这就解释了病人对静脉注射铁反应差的原因——铁被巨噬细胞困住，不能用于红细胞的产生。

研究人员说，TMPRSS6调节hepcidin的事实可能会为治疗开辟新的途径。例如，阻断TMPRSS6可能有助于铁超载疾病患者产生更多的hepcidin，以限制肠道铁的吸收。相反，刺激TMPRSS6可能对某些贫血患者有治疗益处，特别是那些hepcidin过量产生的患者。

资料来源:波士顿儿童医院