基础研究显示儿童白血病的抗癌药物耐药性

第一个分析遗传因素的抵抗抗癌药物甲氨蝶呤在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)可以提供一个途径预测这样的阻力和治疗来克服它,根据圣裘德儿童研究医院的一项研究。

除了它的使用,甲氨蝶呤被广泛用于治疗其他癌症和自身免疫性疾病。然而,直到新的研究没有分析的遗传基础的有效测试阻力。在童年都是因为这样的基因分析是重要,尽管80%的儿童患有这种疾病是可以治愈的,确定耐药的基础上另外20%将有助于提高治愈率。

威廉·e·埃文斯博士带领的研究小组通过圣裘德医院主任和成员圣裘德制药科学报告他们的研究结果在2008年4月出版的《公共科学图书馆·医学》杂志上。

白血病细胞的研究人员已经成功地用于实验室研究探索抵抗其他抗白血病药物的基础。然而,根据埃文斯,体外测试并没有与甲氨蝶呤。研究人员分析了st . Jude接受甲氨喋呤治疗的患者的遗传资料来识别所有的基因,他们对药物的反应。

161所有的患者在他们的研究中,他们测量响应初始甲氨蝶呤治疗,然后使用基因微阵列分析来测量病人的12357个基因的活动水平。在微阵列分析,研究人员应用遗传物质从患者的白血病细胞小“基因芯片”成千上万的基因排列的样本。研究人员可以分析每个基因的基因芯片的反应来衡量这些基因的表达水平在病人样本。

“在我们的分析,我们确定了大量的基因治疗患者中表达水平的差异在统计上非常重要的水平,”埃文斯说。“我们选择集中在50个最高度显著的基因。”

基因中有那些参与DNA合成,其组件和修复的DNA。这些基因的身份并不令人感到意外,因为药物杀死白血病细胞通过干扰DNA复制的能力。

当研究人员比较了基因表达模式的患者反应良好,甲氨蝶呤对那些反应不佳,他们发现不同基因表达“概要”组。在进一步分析来验证他们的发现,他们发现资料预测甲氨蝶呤响应在一个独立的组患者:患者基因表达谱表明一个好的甲氨蝶呤响应有明显更好的五年,无病生存比概要文件指示一个贫穷的反应。

为了证实他们的研究结果,研究者们还分析了预测效果独特的概要文件的一个独立的组18例。他们发现,排名前50的基因表达谱的基因还预测患者甲氨蝶呤反应。

进一步探索基因的确定在本研究中可以产生临床效益。“其中一些可能成为潜在目标为开发其他药物,使甲氨蝶呤在那些儿童耐药更有效,”埃文斯说。

例如,一个基因,他们确认为相关阻力产生一种蛋白质,这种蛋白质运输毒品的白血病细胞。“这可能使药物与甲氨蝶呤块这个运输机,这将使甲氨蝶呤更有效,而不必给另一种细胞毒性药物,”埃文斯说。

在进一步的研究中,研究人员计划寻找这样的药物靶点。他们也将寻找微妙的患者之间的遗传差异与响应相关基因的遗传差异可能解释基因表达和甲氨蝶呤的回应。最后,研究者将探索反应不佳甲氨蝶呤的病人是否有特定的基因缺失或其他基因改变的白血病细胞,导致这种不良反应。

研究结果大致确认基因表达的价值的全面调查了解应对抗癌药物。

“诸如此类的研究添加另一个证据,这全基因组的方法是非常深刻和有益的信息,”埃文斯说。“如果你只是寻找基因,你认为可能是重要的,你可能会错过很多基因。”

来源:圣裘德儿童研究医院