潜在的糖尿病治疗选择性杀死人类患者自身免疫细胞

在实验中利用人类的糖尿病患者的血细胞和其他自身免疫性疾病,马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员已经证实一个潜在的新疗法背后的机制为1型糖尿病。丹尼斯·佛斯特曼领导的研究小组,医学博士,MGH免疫生物学实验室的主任,表明阻断代谢途径调节免疫系统专门消除免疫细胞反应对患者自身的组织。

佛斯特曼之前和她的同事们发现了一种技术,逆转1型疾病小鼠模型。目前的研究中,将出现在美国国家科学院院刊》上和已经发布在网上,首次证明了这一策略的人类细胞和支持临床试验的可行性,目前正在进行中。

“我们的研究显示,我们可以选择性地杀死自身免疫缺陷小鼠细胞破坏产生胰岛素的胰岛,”佛斯特曼说。“这些结果表明,相同的选择性破坏可能发生在人类细胞和连接我们看到在我们的动物研究的协议我们追求第一阶段临床试验。”

1型糖尿病和其他自身免疫性疾病引起的,当身体的免疫细胞错误地攻击一个人自身的细胞。在几项研究在过去的十年里,佛斯特曼的团队表明,触发免疫系统调制器的表达肿瘤坏死因子(TNF)在糖尿病小鼠T细胞的死亡负责破坏产生胰岛素的胰岛细胞。在接受这种治疗,动物能够再生健康的胰岛细胞产生胰岛素的正常水平,有效地治疗糖尿病动物的。

目前的研究使用的T细胞从超过1000名1型糖尿病患者,其他自身免疫性疾病和健康对照组。第一个研究人员发现,治疗肿瘤坏死因子CD8 T细胞死亡,细胞免疫系统的“杀手”,从糖尿病患者而不是CD4 T细胞“助手”。TNF治疗也引起的死亡从其他自身免疫性疾病患者CD8 T细胞对细胞健康对照组但没有负面影响。

自TNF与免疫细胞通过两个不同的受体——TNFR1 TNFR2,激活不同的信号通路-研究人员测试了几种肿瘤坏死因子受体激动剂,物质模拟分子的行动。通过TNFR1 TNF受体激动剂的行为,这是在所有T细胞表达,和三个法案通过TNFR2,只发现了T细胞的亚种群。虽然TNFR1受体激动剂和两三个物质激活TNFR2途径有重要的影响,第三个TNFR2受体激动剂诱导细胞死亡尤其从糖尿病患者CD8细胞和其他自身免疫性疾病。与TNF治疗,没有细胞死亡发生在细胞健康的参与者。

进一步的实验与一些糖尿病患者的血样表明CD8 T细胞的人口负责自身免疫性破坏胰岛细胞始终与TNFR2受体激动剂治疗后死亡,而类似的细胞从一个非糖尿病激增。然而,CD8细胞从糖尿病的参与者,针对两种常见病毒没有被暴露在TNFR2受体激动剂,确认协议只会导致T细胞的死亡负责自体免疫反应。

基于佛斯特曼的早期研究的临床试验正在测试是否使用卡介苗(BCG),一个通用的药物,暂时提升TNF水平,将减少1型糖尿病患者的自身免疫系统T细胞。目前第一阶段试验,已被FDA批准,由大卫·m·内森博士MGH糖尿病中心主任,侧重于确定BCG的最佳剂量和时间管理。更多的信息在18个月的试验,3月开始,是可用的http://www.faustmanlab.org/而在http://www.massgeneral.org/news/releases/031308faustman.html。

来源:马萨诸塞州综合医院