研究人员发现“狐狸老基因”的新角色

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，一种名为FOXA2的蛋白质控制着维持肝脏中胆汁适当水平的基因。FOXA2可能成为治疗涉及胆盐调节的疾病的新疗法的焦点。这项研究本周在网上发表自然医学．

胆汁虽然是在肝脏中产生的，但储存在胆囊中，并通过导管输送到小肠，在那里它帮助消化食物中的脂肪。胆盐是胆汁中的化学物质，有助于消化脂肪，并使胆固醇溶解在胆汁中，它们从肠道被重新吸收，并返回肝脏，在那里它们被分解。肝脏通过降解旧的胆盐和合成新的胆盐来维持胆盐的平衡。当过多的胆盐积聚在肝脏时，问题就出现了。

胆汁调节疾病，如原发性硬化性胆管炎(PSC)，其特点是从肝脏到肠道的胆汁运输问题。研究人员发现，在胆道闭锁的儿童和PSC的成人中，不同病因的综合征，FOXA2在肝脏中的表达严重降低。FOXA2调节负责将胆汁移出肝脏的转运蛋白的表达，以及几种在胆汁酸解毒中起作用的酶。这项研究表明，维持FOXA2表达的策略可能是一种新的治疗目标。

在PSC中，胆汁运输堵塞导致胆管炎症，随着时间的推移，肝损伤。PSC及相关综合征的病因尚不清楚，但可能与自身免疫有关。PSC与肝硬化和肝癌的风险增加有关。胆道闭锁是一种出生缺陷，其胆管没有正常开口，阻止胆汁离开肝脏。这种情况会导致黄疸和肝硬化。

资深作者Klaus Kaestner博士，遗传学教授，命名了FOX基因家族，他之前在实验室的工作表明FOXA2对肝脏的葡萄糖代谢很重要。

“我们对利用基因组学研究代谢性疾病的兴趣，使我们通过一种称为ChIP on ChIP的试验，从表达FOXA2的肝细胞中筛选DNA，”第一作者Irina Bochkis解释说，她是Kaestner实验室基因组学和计算生物学的博士生，该实验室位于宾夕法尼亚大学遗传学系和糖尿病、肥胖和代谢研究所。

Chip -on-Chip检测是指基因芯片上的染色质免疫沉淀。

首先，在两步试验中，从肝细胞中提取染色质(DNA和蛋白质)，并使用FOXA2特异性抗体来识别蛋白质并免疫沉淀FOXA2蛋白质-DNA复合物。抗体像三明治一样，中间是FOXA2，两侧是DNA。然后，FOXA2及其抗体被降解，但与FOXA2结合的DNA被放在基因芯片上。由这段DNA编码的基因从剩下的DNA中被识别出来。

Bochkis说:“我们惊讶地发现，一组与脂质和类固醇代谢有关的基因被确定与FOXA2结合。”

这项研究还使用了肝细胞中不表达FOXA2的小鼠。与正常小鼠相比，突变小鼠积聚了胆盐，无法正常排毒，导致肝脏损伤。此外，PSC和胆道闭锁患者的肝活检未检测到FOXA2水平。这些发现表明FOXA2水平低会加重肝损伤。

增加肝细胞中FOXA2表达的药物或DNA疗法可能为治疗PSC和其他类似综合征提供一种新的手段。Bochkis指出:“为了为开发新的治疗方法奠定基础，我们必须确定FOXA2本身是如何被调节的。”

资料来源:宾夕法尼亚大学