与他汀类药物耐药性相关的基因突变

(PhysOrg.com)——杜克大学医学中心的科学家们已经确定了基因突变，这可能有助于解释为什么有些人对他汀类药物反应不太好，数百万美国人服用这种药物来对抗高胆固醇和预防冠状动脉疾病。

该研究结果发表在12月17日的《美国医学杂志》上循环:心血管遗传学的研究表明，一些患者在服用这些药物后(无论剂量是多少)，其低密度脂蛋白胆固醇水平可能没有降低，这是由于他们的基因构成。

他汀类药物通常能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL，即所谓的“坏”胆固醇)，在某些情况下甚至能将LDL水平降低一半。但在大约20%的患者中，他汀类药物不能将LDL降至目标范围，这种现象被称为“他汀类药物耐药性”。

杜克大学基因组科学与政策研究所基因组医学中心主任、医学博士杰弗里·金斯伯格(Geoffrey Ginsburg)说，种族、年龄和吸烟状况可能对他汀类药物的反应产生适度影响，但他认为基因变异可能发挥更大的作用。

为了找到答案，杜克大学的研究人员随机分配了509名高胆固醇患者，让他们接受三种他汀类药物中最低剂量的一种，持续八周。之后，参与者服用同一种药物的最高推荐剂量，为期8周。测试的他汀类药物包括阿托伐他汀(立普妥)，辛伐他汀(Zocor)和普伐他汀(Pravachol)。

研究人员希望研究两种剂量水平的他汀类药物，因为结果可以帮助回答一个重要的临床问题:如果低剂量或中等剂量的他汀类药物不能将LDL降低到目标水平——这是他汀类药物耐药性的定义——更多的药物能克服这一问题吗?

杜克大学心脏病专家、该研究的主要作者Deepak Voora医学博士说:“这是我们所知道的第一个研究他汀类药物耐药患者剂量增加的价值。”“研究告诉我们，除其他外，剂量增加并不是他汀类药物耐药患者的最佳选择。更好的选择是简单地让他们改用最有效的他汀类药物。”

使用先前确定的被认为在胆固醇管理中很重要的基因数据库，研究人员选择了31个基因和489个突变来研究高剂量和低剂量患者的他汀类药物耐药性。

在将突变的存在与否与对他汀类药物的反应相关联时，研究人员发现只有一种突变——ABCA1基因的突变，一种涉及胆固醇运输的基因——似乎与低剂量他汀类药物的反应减弱有关。虽然低剂量他汀类药物确实会导致突变携带者的LDL水平下降，但他们的LDL水平远低于没有携带突变的患者的LDL水平(分别为24%和32%)。

ABCA1突变也与高剂量他汀类药物的耐药性显著相关，第二种突变，即APOE基因的改变也是如此。

APOE和ABCA1突变携带者对高剂量他汀类药物的反应有所改善，但仍明显弱于非携带者对高剂量他汀类药物的反应。

研究人员还发现，与年轻患者和吸烟患者相比，年龄较大的患者和不吸烟的患者更有可能对他汀类药物治疗产生更强烈的反应。

Ginsburg说，这项研究强调了基因检测的价值，以及它在为个体患者选择最合适的治疗方法方面所发挥的作用，这是预测或个性化医疗的一个关键原则。

金斯伯格说:“可能有更多的基因参与了他汀类药物的耐药性，所以在我们完全了解哪些患者对特定的他汀类药物反应不佳之前，还需要做更多的研究。”“然而，像这样的研究让我们离常规使用基因检测来指导病人护理的时代又近了一步。”

杜克大学提供