研究人员:他莫西芬的能量来自内源性昔芬

梅奥诊所的研究人员发现，一种被称为内啡肽的化学物质似乎是他莫西芬治疗乳腺癌有效的主要代谢物，而且它以一种完全意想不到的方式对抗癌症。

他们的研究发表在癌症治疗与研究中心-美国癌症研究协会(CTRC-AACR)第31届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，发现与其他他莫西芬代谢物相比，内昔芬可以降解雌激素受体，并且即使在他莫西芬存在的情况下也能抑制乳腺癌细胞的生长。这些新发现被认为是迄今为止关于他莫西芬及其两种主要代谢物——内源性他莫西芬和4HT(4-羟他莫西芬)如何对抗乳腺癌的最明确的实验室分析。

该研究的首席研究员约翰·霍斯博士说:“在这个国家，成千上万的女性被开出他莫西芬来治疗或预防乳腺癌，虽然它显示出了显著的成功，但它对大量患者并不奏效。”“这些发现增加了我们对他莫西芬的理解，我们希望能为改进治疗方法铺平道路。”

他莫昔芬被设计用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌(占所有乳腺癌的70- 80%)，因为这种受体会加速癌症的生长。但是他莫西芬是一种“前药物”，这意味着它在转化为有效的“代谢物”之前是相对不活跃的——4HT和内源性昔芬化学物质实际上发挥了药物的作用。

梅奥诊所的研究人员早些时候发现，他莫西芬对CYP2D6酶缺乏的女性效果较差，CYP2D6酶负责将他莫西芬转化为内啡肽。CYP2D6基因在不同的人体内以不同的形式存在。Mayo诊所的一组研究人员，包括Matthew Goetz, M.D, Matthew Ames，博士和James Ingle，医学博士，已经表明，在CYP2D6基因中有某些变异的女性——所谓的“代谢不良者”——在服用他莫西芬时，复发的风险明显更高。

但目前还不清楚他莫西芬的哪种代谢物对他莫西芬的疗效最为关键。先前的研究表明，这两种代谢物是相似的。
为了找到答案，在分子生物学家Thomas Spelsberg博士的实验室工作的Hawse博士设计了一个体外模型系统，用他莫西芬、4HT和内昔芬治疗癌细胞，其剂量与服用他莫西芬治疗的女性的剂量相同。

研究人员惊讶地发现，内啡肽实际上降解了这些癌细胞中的雌激素受体，从而减缓了它们的生长。

“我们都认为它莫西芬是通过阻断雌激素受体而起作用的，因此它不能与雌激素结合，但现在我们发现内啡肽实际上会降解雌激素受体，”霍斯博士说。“这在很大程度上解释了为什么它莫西芬对那些能有效地将它莫西芬转化为内源性昔芬的女性如此有效。”

霍斯博士发现他莫西芬对癌细胞的生长几乎没有影响。他们还发现，当他们向细胞中注入雌激素和他莫西芬的组合时，细胞的生长速度与单独注射雌激素时一样快。

使用内源性昔芬，结果是不同的。在低浓度的情况下，比如在由于CYP2D6基因变异而代谢能力较差的女性血液中，对细胞生长几乎没有抑制作用。但在较高的浓度下(类似于良好的代谢产物产生的浓度)，癌症的生长急剧放缓，雌激素受体被降解。

在癌细胞中加入人类血液中发现的低浓度的4羟色胺也没有什么效果，当添加雌激素时，细胞的生长也会增加。霍斯博士说:“这并不是说4HT无效，而是说肝脏从他莫西芬中产生的4HT太少了，以至于如果有更多的他莫西芬，它就无法发挥作用。”

“这就是我们需要的证据，”斯佩尔斯伯格博士说。“这表明他莫西芬通过CYP2D6酶被激活，变成一个完全不同的分子，其作用机制与他莫西芬甚至4HT完全不同。”

基于这些发现，研究人员说，一种模仿内啡肽的药物可能是一种比他莫西芬更好、反应更灵敏的药物。

Goetz博士说:“这些发现打开了一扇门，可以探索使用内啡肽作为一种可能取代他莫西芬的药物。”“我们认为它是最有效的代谢物，我们不会受到CYP2D6无法代谢它的限制，也不会受到肝脏能产生多少内源性素的限制。我们还需要数年时间才能知道情况是否如此，但我们对这种可能性感到兴奋。”

资料来源:梅奥诊所