争夺CRTC2:肥胖会增加患糖尿病的风险
肥胖可能是最重要的因素在胰岛素抵抗的发展,但是科学的理解事件链仍参差不齐。现在,索尔克生物研究所的研究人员已经填补了两者之间的差距,确定了缺失的一环。他们的发现,将在6月21日,2009年发表《华尔街日报》网络版上发表的自然,解释肥胖组为糖尿病和为什么可以成为薄的患者存在胰岛素抵抗。
索尔克团队,由马克•Montminy这样博士,教授克莱顿基金会肽生物学实验室,发现一种称为ER(内质网)压力,诱导的高脂肪的饮食和过度激活在肥胖的人,引发异常的肝葡萄糖生产,胰岛素抵抗的道路上迈出的重要一步。
在健康的人,一个“禁食开关”时才翻转葡萄糖生产在空腹血糖水平就低。“第二个细胞信号的存在像另一种路线从a到b可以调节葡萄糖生产,礼物可能识别新类的药物,可能会帮助降低血糖通过破坏这种替代途径,”Montminy这样说。
它已经建立,肥胖促进胰岛素抵抗通过不恰当的失活过程称为糖质新生,在肝脏产生葡萄糖为燃料和通常只发生在空腹的时候。然而,并不是所有肥胖的人成为胰岛素抵抗和胰岛素抵抗发生在非肥胖者,领先Montminy这样和他的同事们怀疑fasting-induced葡萄糖生产只是故事的一半。
“当细胞开始感觉压力红灯的推移,减缓了生产的蛋白质,“Montminy这样解释道。”这一过程,称为ER应激反应在肝脏的肥胖者,异常活跃,导致高血糖的发展,或很高的血糖水平。我们问是否慢性ER应激的肥胖会导致异常激活禁食开关通常控制肝葡萄糖生产。”The ER, short for endoplasmic reticulum, is a protein factory within the cell.
为了测试这个假说的索尔克团队被问及ER应激可以诱导糖质新生在精益老鼠。葡萄糖生产是被一个叫做CRTC2转录开关,通常位于细胞核外等待信号,让它溜进,做它的工作。一旦在细胞核,它与蛋白分子和他们一起打开基因必要增加葡萄糖的输出。然而,在胰岛素抵抗小鼠CRTC2开关似乎陷入了“打开”位置和细胞开始大量生产葡萄糖糖工厂超负荷的。
令人惊讶的是,当博士后研究员和第一作者Yiguo Wang博士,模仿老鼠ER应激的条件,CRTC2搬到细胞核,但未能激活糖质新生。相反,它开启基因重要的对抗压力,恢复细胞健康。王上仔细观察,发现,在这种情况下CRTC2没有绑定到分子,而是与另一个因素,称为ATF6a。
更重要的是,嫉妒的情人分子和ATF6a争夺CRTC2表达更多的ATF6a CRTC2绑定,绑定到分子有越少。“这聪明的机制确保细胞生存模式自动关闭生产葡萄糖,从而节约能量,”王说。
这个观察领导的研究人员问发生了什么ATF6a后的持续的压力了肥胖吗?他们发现ATF6a下去当ER应激的水平长期激活,影响细胞的生存途径,有利于葡萄糖生产途径;高血糖获胜条件的持续压力。
王解释说,“我们的研究有助于解释为什么肥胖的人有更强的趋势成为糖尿病。ER应激信号异常时葡萄糖输出实际上是增加了。”
”可能是突变高度保守的CRTC2导致不适当的糖质新生的倾向,“Montminy这样说,世卫组织正试图确定CRTC2自然突变可能导致胰岛素抵抗在航空公司。
