科学家揭示遗传运动障碍的原因
犹他大学医学院的研究人员和他们的同事在德克萨斯大学西南医学中心(UT)发现了强有力的证据表明,神经元异常钙信号可能发挥重要作用的发展2型(SCA2),脊髓小脑的共济失调紊乱导致进步失去协调,语言困难,和眼球运动异常。他们的发现发表在7月27日,2009年神经科学杂志》上。
SCA2是一种遗传性神经退行性疾病,主要影响神经元称为小脑浦肯野细胞,大脑控制的区域随意肌运动,平衡,姿势。它是一组遗传疾病表现为共济失调,或失去肌肉协调。
“我们已经知道了一段时间,在分子水平上,SCA2是由谷氨酰胺重复ataxin-2基因的突变,但浦肯野细胞变性的确切机制还不是很清楚,“Stefan-M说。Pulst医学博士,犹他大学的神经学教授和主席,犹他大学的大脑研究所的成员,和贡献者本研究作者。Pulst集团也于1996年发现了ataxin-2基因。
中的谷氨酰胺重复突变SCA2也发现在其他神经退行性疾病,包括亨廷顿病(HD)和3型脊髓小脑的共济失调(SCA3)。一般认为,这些疾病共同的发病机理。Ilya Bezprozvanny博士UT西南医学中心的生理学副教授,教授和他的团队曾发现证据表明,疯狂的钙信号发挥了重要作用在HD的病理和SCA3,所以他们认为异常的钙信号也可能参与SCA2。
钙信号指的是运动或释放钙离子作为一种细胞通讯。Bezprozvanny和他的同事证明了突变ataxin-2基因密切相关的细胞内钙释放通道,通道激活的敏感性增加。他们还发现,增强钙信号导致死亡的浦肯野细胞在细胞培养,但这种效应可能是减毒丹曲林,胞内钙信号的稳定剂。Bezprozvanny和他的同事们走近Pulst,曾开发出一种SCA2小鼠模型,为了测试这些结果是否可以被复制在转基因小鼠。
作者发现丹曲洛林是有效减轻运动协调赤字突变小鼠ataxin-2基因。美联储丹曲洛林一段后9个月,这些老鼠被发现有类似于正常小鼠的运动协调,他们没有遭受任何重大不利影响从长期治疗与钙信号稳定剂。科学家们还发现,除了积极作用协调,喂养丹曲洛林与突变小鼠ataxin-2基因减少小脑浦肯野细胞的死亡。
“我们都兴高采烈的发现丹曲洛林小鼠有明显的影响,”Pulst说。“它在阻止恶化的运动机能和浦肯野细胞死亡。”
丹曲林批准用于人类治疗肌肉痉挛状态。“虽然它显示效果与共济失调小鼠,它可以在人类共济失调患者主要副作用,因为它可能会导致镇静和肌肉无力。因此,该药物应该评估控制的临床试验在SCA2病人广泛使用之前,”警告Pulst。
结合以前的研究在HD和SCA3,研究小组现在有证据表明,疯狂的钙信号导致至少三个遗传性共济失调的发病机理。这强烈表明,异常神经钙信号也可能参与其他神经退行性疾病引起的谷氨酰胺重复突变。
据估计,SCA2影响多达每100000人中一个或两个。”神经退行性疾病像HD和SCA2进步和没有已知的治疗在这个时刻,”据Pulst。“钙信号稳定剂如丹曲洛林或类似的化合物可能为调查提供一条新途径在实验室和临床试验中限制残疾和疾病进展。”
