抑制剂的重要肺结核生存机制
(PhysOrg.com)——试图根除结核病(TB)是受到了各种致病细菌的一个复杂的生存在感染细胞休眠的机制。现在,一组科学家包括研究人员从美国能源部(DOE)布鲁克海文国家实验室,石溪大学(单位)、威尔康奈尔医学院,洛克菲勒大学已经确定化合物抑制机制——在不损害人体细胞。描述的结果,2009年9月16日,的问题自然,包括结构研究的抑制剂分子与细菌的蛋白质相互作用,并可能导致新的抗结核药物的设计。
“我们的结构性研究揭示这些抑制剂分子的详细机制工作,并解释该物种的选择性,可以禁用结核病在很大程度上保留人类细胞,”李共同通讯作者Huilin说,布鲁克海文国家实验室的生物物理学家和单位副教授。
分枝杆菌肺结核导致结核病的细菌,感染了全世界三分之一的人。大多数感染者仍然保存在无症状,因为细菌检查在免疫系统细胞。这些细胞产生一氧化氮等化合物,科学家认为损坏或破坏细菌的蛋白质。如果允许积累,受损的蛋白质会杀死细菌。
但结核细菌有一个复杂的方式移除受损的蛋白质——protein-cleaving复杂的称为蛋白酶体在早期识别的研究同样的团队。*通过分解破坏蛋白质、蛋白酶体允许潜伏的细菌,并可能导致活动性结核病。发现药物禁用蛋白酶体是抗击结核病的新方法。
在发展中蛋白酶抑制剂药物,科学家面临着一些障碍。一个重要的事实是人类细胞也具有水解酶,对他们的生存至关重要。有效,药物必须专门针对结核病蛋白酶体人类protein-cleanup复杂没有不良影响。
合作为首的科学家卡尔·内森威尔康奈尔医学院20000年结核病蛋白酶体抑制活性化合物的筛选。他们识别和合成的抑制剂,然后测试他们在分枝杆菌抑制蛋白酶体的能力。他们还测试了化合物对猴子上皮细胞和人类的影响免疫系统细胞在文化。
两种化合物被证明是有效对抗结核细菌而表现出对哺乳动物细胞没有明显毒性。此外,化合物没有表露出任何抗菌活性对一系列其他细菌,证明他们似乎高度特异性的结核细菌。此外,结核病的抑制蛋白酶体似乎是不可逆转的,约1000倍比小更有效抑制观察到对人类的水解酶。
更多地了解其物种有选择性的抑制机制和基础,李的组织决定了原子水平的晶体结构结核病接触后水解酶抑制剂。这些研究进行国家同步光源(NSLS)——一种强烈的x射线,紫外线,红外线光束布鲁克海文实验室。
结构研究表明抑制剂分子阻止蛋白酶体降解蛋白质的能力不止一个方法:通过产生一个直接的化学变化的蛋白酶体活性部位,并通过改变蛋白质的构象的“口袋”片段绑定在退化。
“这一构象变化收紧口袋,它不能适应蛋白质基质,”李说。“结核病蛋白酶体的许多氨基酸残基参与了这一构象变化,一些远离活性部位,不同于那些在人类的水解酶。这也许可以解释为什么这样戏剧性的抑制作用没有观察到人类的蛋白酶体,随着人类酶可能无法接受同样的结构性变化。”
详细了解这些抑制剂导致构象变化的步骤可以指导下一代抗结核药物的设计。
