早期研究揭示了糖尿病起源的新线索
密歇根大学的科学家们已经确定了产生胰岛素的胰腺细胞内的一些事件，这些事件为新生儿形式的非自身免疫性1型糖尿病奠定了基础，并可能在2型糖尿病中发挥作用。这一结果为药物保护产生胰岛素所必需的正常功能蛋白质提供了一个潜在的靶点。
一项研究今天在杂志上在线发表《公共科学图书馆•综合》说明某些胰岛素基因突变涉及新生儿糖尿病导致胰腺β细胞中的一部分胰岛素原蛋白错误折叠。胰岛素原蛋白是胰岛素的前体，人体需要胰岛素来调节血糖水平。科学家们在对小鼠和大鼠β细胞的研究中发现，关键是，错误折叠的突变蛋白也会导致β细胞中正常的胰岛素原蛋白错误折叠。
“一旦‘好的’胰岛素原变成‘坏的’，它就不能被制造成胰岛素，所以β细胞，然后整个动物就会缺乏胰岛素。胰岛素缺乏会导致糖尿病，然后情况会越来越糟，”该研究的资深作者、医学博士彼得·阿尔万(Peter Arvan)说。他是密歇根综合糖尿病中心的主任，也是威廉和德洛丽丝·布雷姆教授，密歇根大学医学院代谢、内分泌和糖尿病主任。
“我们想看看我们在这种罕见的新生儿糖尿病中发现的机制如何适用于其他形式的糖尿病，”该研究的第一作者、密歇根大学医学院内科学研究助理教授刘明博士说。
糖尿病研究人员知道蛋白质错误折叠Arvan说，在小鼠和没有糖尿病的人身上，β细胞也在较小的范围内发生，在2型糖尿病中则更高。在2型糖尿病中，人们对胰岛素的敏感性降低，导致β细胞超时工作，最终失效。在非自身免疫性1型糖尿病中，当基因突变导致胰岛细胞产生胰岛素不足。
Arvan说:“在所有糖尿病中，β细胞都没有达到所需的水平。”他说:“2型糖尿病的β细胞衰竭可能也有一个关键的蛋白质折叠成分。”“问题是，在普通糖尿病中，折叠错误是否会导致我们已经发现的问题?”
在实验室培养皿培养的正常大鼠和小鼠β细胞中，科学家引入了已知与各种类型的新生儿糖尿病有关的单基因突变。他们一致发现，当突变的胰岛素原蛋白存在时，正常的胰岛素原蛋白会发生错误折叠。他们还观察到同样的异常事件胰腺细胞秋田小鼠，这种小鼠模型具有与人类新生儿糖尿病家族相同的突变。
蛋白质是由氨基酸组成的分子，按基因决定的某种顺序排列，通常折叠成特定的形状。但有时也会发生错误折叠。蛋白质折叠现象最近引起了许多科学家的关注，他们认为蛋白质折叠在几种常见疾病中起着作用。
糖尿病研究人员目前还不清楚为什么胰腺中的β细胞会在糖尿病中失效。许多研究人员从β细胞的内质网(一种在细胞内运输物质的结构)观察压力和应激反应。糖尿病患者会出现这种结构的压力，同时β细胞质量也会减少。
Arvan和Liu在研究中发现，他们检查的每一个突变都会导致内质网应激和β细胞的内质网应激反应，但这些内质网事件本身不能阻止正常β细胞产生胰岛素，似乎也不是胰岛素缺乏的起源。他们假设，蛋白质错误折叠事件首先阻碍胰岛素的产生，导致胰岛素缺乏，从而导致糖尿病。
作者说，揭示这种疾病分子机制中的最早事件可能有助于糖尿病研究人员发现新的治疗方法。可能出现的新药至少还需要几年时间。
“也许有可能找到一种方法来调节内质网中的环境，让正常蛋白质在异常蛋白质起作用之前快速折叠，”刘说。
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