过量的蛋白质会使乳腺癌干细胞膨胀
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在2月版的《科学》杂志上报告说,正常干细胞更新的一种必要蛋白质也能促进乳腺癌干细胞的生长癌症细胞.
在小鼠和实验室实验中,该团队还发现了两种药物阻断了他们在论文中描述的分子事件的级联,阻止了乳腺肿瘤起始细胞的形成。
EZH2蛋白的过表达与乳腺癌资深作者、MD安德森分子和细胞肿瘤系教授洪敏之博士说。
Hung说:“由原发癌症干细胞产生的引发肿瘤的癌细胞也被认为是导致癌症进展的原因。”“这项研究将EZH2与乳腺肿瘤起始细胞的生长联系起来。”
EZH2阻断DNA损伤修复
Hung说,改善这些乳腺癌干细胞自我更新、存活和生长的分子链事件可以由肿瘤缺氧部分启动。这种缺氧刺激了一种蛋白质,从而导致EZH2的过表达。
研究小组发现,大量的EZH2抑制了一种重要蛋白质的产生DNA损伤修复。未修复的染色体损伤会放大RAF1的产生,而RAF1释放出分子级联反应,促进乳腺肿瘤起始细胞的扩张和癌症的进展。
有两种药物可以减少乳腺癌干细胞的数量
研究小组测试了五种抗癌药物乳腺癌细胞在老鼠模型的人类乳腺癌肿瘤样本中。索拉非尼(Sorafenib)是一种RAF抑制剂,也被称为多吉美(Nexavar),它可以消除更多的癌症干细胞并阻断肿瘤形成比其他四个好。
索拉非尼抑制多种靶点,因此研究人员还测试了一种名为AZD6244的实验性药物,这种药物专门抑制由RAF1启动的MEK-ERK激酶级联反应。他们发现,该药物消除了ezh2促进的乳腺癌干细胞,并阻止癌前乳腺球的形成。
Hung说:“这些药物对乳腺肿瘤起始细胞的抑制揭示了RAF1-ERK抑制剂在预防乳腺癌进展方面先前未被确认的治疗效果。”AZD6244正在进行多项临床试验,他指出,看看这些试验是否会诱导癌症干细胞的杀伤能力,这将是一件有趣的事情。
追逐一条危险的小路
乳腺癌干细胞可以通过表面蛋白CD44的存在和肿瘤细胞中低或无CD24来从其他原发癌细胞中分类。
研究人员发现EZH2在乳腺癌中高表达干细胞降低了肿瘤抑制因子RAD1的水平,并与168例人类乳腺癌肿瘤样本中的高级别肿瘤相关。它还增加了培养中的肿瘤起始细胞的数量。
由于肿瘤环境缺氧,EZH2也大量表达,RAD1减少,这导致了HIF1a(alpha)蛋白的激活。研究人员发现,HIF1a(alpha)通过与EZH2基因的启动子区结合来激活该基因。
由于RAD1无法修复损伤,放大的RAF1触发MEK-ERK-ß-Catenin通路,这是一个众所周知的癌症促进分子通路。研究小组发现,EZH1增强了这种信号通路,他们发现这与乳腺癌的进展相关。
12月,Hung和他的同事发表了一篇论文自然细胞生物学表明CDK1酶可以关闭EZH2。
进一步探索
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