当白血病返回时,基因介导反应关键药物经常突变

尽管显著提高生存率为儿童急性淋巴细胞白血病(ALL),复发仍然是一个死于这种疾病的主要原因。工作由圣裘德儿童研究医院调查人员确定突变的基因命名CREBBP可能有助于癌症的抵抗类固醇治疗所有的回归和燃料。

CREBBP在正常血细胞的发展起着重要的作用,帮助切换其他基因。在这项研究中,研究人员发现,18.3%的71名复发患者在CREBBP的DNA序列进行改变。相比之下,基因序列的改变在270年的一个年轻的白血病患者癌症没有回复。

调查人员说,基因是一个潜在的复发风险的指示器的高频CREBBP复发患者的突变和证据的变化持续从诊断或出现复发白血病细胞各亚群从一开始。研究人员还发现证据的变化发生在基因的重要监管区域和影响细胞功能,包括如何癌症细胞反应中扮演重要角色的类固醇癌症治疗。这项研究发表在3月10日出版的《科学》杂志上自然。

“这项研究为我们提供了进一步的证据表明,详细的基因组研究可以识别重要的突变,影响肿瘤对治疗的反应,”查尔斯Mullighan说,医学博士博士,助理圣裘德病理部门的成员。张Mullighan和历程,博士,助理圣裘德计算生物学部门的成员,是co-first作者。Mullighan也相应的资深作者。

在同一期自然,调查人员还报告说,删除和去活化CREBBP及相关基因的突变称为EP300发生在大约三分之一的患者识别的两个最常见的b细胞非霍奇金淋巴瘤亚型。Mullighan是研究五圣裘德的合作者。

之前的报告链接删除或染色体重组涉及CREBBP罕见的急性白血病。但是这是第一个研究基因的DNA序列的变化与白血病和淋巴瘤、血液和骨髓的癌症。

都是最常见的儿童癌症。尽管所有治愈率已攀升至90%,如果它返回疾病往往是致命的。本研究旨在推进治疗失败的生物学基础的理解。“这项研究的结果强调,有额外的基因变化,帮助确定孩子是否做得好或复发,“Mullighan说。

这些发现来源于迄今最大的DNA测序项目,这是诊断每年大约3000名美国儿童。圣裘德和美国国家癌症研究所的研究人员追踪300个基因的变化从23岁年轻患者。对于每一个基因,研究人员比较了妆在病人的正常细胞DNA序列的诊断和复发。

努力了52 non-inherited基因突变在32,很多第一次。该集团包括四个CREBBP。当研究人员检查了341个年轻的白血病患者在CREBBP变更,他们发现的13 71名复发患者进行更改。在两个,CREBBP的DNA片段被删除。

“健壮的、准确的分析方法,我们开发了处理这么大的数据量使CREBBP突变的发现成为可能,”张说。“这个令人振奋的发现说明了基因组测序可以提供洞察不仅疾病引发,但进展和预后。”

14在CREBBP突变被发现。列表中还包括一个变更与Rubinstein-Taybi综合症,一种罕见的遗传多系统发育障碍,以及突变细胞的激素反应有关。四个改变发生在该地区的基因调节DNA表达通过化学改性的过程称为乙酰化作用。在老鼠的细胞生长在实验室,研究人员表明,CREBBP DNA突变干扰乙酰化作用的关键目标。

当研究人员把CREBBP-mutated白血病细胞增长与类固醇地塞米松在实验室里,大多数的耐药性。这项研究包括细胞从九个亚型。但研究人员发现大多数的细胞被证明是另一种药物敏感。vorinostat药物,使用不同的乙酰化作用机制的影响。研究人员现在计划在小鼠模型的测试vorinostat复发。