利用压力反应在癌细胞线粒体引爆

威斯塔研究所的研究人员已经发现了一种新方法来迫使癌细胞自我毁灭。低剂量的抗癌药物目前在发展,称为Gamitrinib,提高肿瘤细胞对第二个药物,也称为小道,目前在临床开发抗癌疗法的一部分。

他们的研究结果发表在4月的问题为临床研究》杂志表明,这种组合方法杀死肿瘤细胞在胶质母细胞瘤和人类胶质母细胞瘤细胞的小鼠模型。恶性胶质瘤是最常见的和侵略性的恶性脑癌,大约每100000人受到影响。目前还没有有效的治疗胶质母细胞瘤,病人在诊断后很少生存一年多。

“我们发现低剂量的Gamitrinib癌症细胞容易,绕过许多肿瘤的机制用来生存,”阿尔提耶里资深作者达里奥说,医学博士纯种,罗伯特和彭妮福克斯特聘教授和威斯塔研究所癌症中心的主任。“在这里我们发现了一个新的癌症治疗相结合的方法,一个可以应用到许多类型的癌症,因为这两种药物治疗目标肿瘤的不同机制细胞生存围绕线粒体。”

通常是中学生物课本中描述,线粒体是细胞的“强国”,细胞器,其主要功能是将糖转化为可用的能量。知道较少的是线粒体的作用是什么程序性细胞死亡或凋亡,自毁系统根植到每一个细胞。细胞凋亡的发展,在某种程度上,作为一种人体反应极端的压力,牺牲受损细胞为了更大的利益的一种手段的有机体。癌细胞依赖于线粒体提供能源快速发展肿瘤需要生存,但找到方法阻止引发细胞凋亡的信号通路。许多研究人员,包括阿尔提耶里,寻找方法来迫使肿瘤细胞达到这一自毁开关。

Gamitrinib是化学抑制剂首先由阿尔提耶里和他的同事在2009年马萨诸塞州大学。药物结合,抑制Hsp90-Heat休克蛋白- 90所谓的伴护蛋白是高度活跃在线粒体和其他细胞细胞器,它有助于调节和其他蛋白质“救援”,特别是在压力的时期。他们以前的研究已经表明Gamitrinib是有效的在破坏肿瘤细胞线粒体,从而导致细胞死亡。

“当肿瘤细胞面临低浓度的Gamitrinib,山与压力相关的防御系统,基本上吃受损的线粒体和改变基因是如何开启和关闭,以弥补诱导线粒体缺陷,”阿尔提耶里说。“这个过程自然抑制核Factor-kappaβ,一种蛋白质,这种蛋白质可以防止细胞凋亡发生。具有讽刺意味的是,正是这种防御措施,我们可以利用在杀死肿瘤细胞。”

核Factor-kappaβ(NF-κΒ)广泛促进肿瘤的生存停止进程,导致细胞凋亡。阿尔提耶里和他的同事们想看看压制NF-κΒ将提供一个机会,一个小设计分子模拟信号用于诱导细胞凋亡。

在他们的实验中,研究人员证实了先前的研究显示如何独自小径并不影响胶质母细胞瘤细胞和疾病的动物模型。然而,小道+ Gamitrinib刺激肿瘤细胞线粒体损伤,开始一系列级联反应,最终细胞死亡。临床前实验在胶质母细胞瘤小鼠模型证明了组合没有造成任何可检测有毒副作用。

根据阿尔提耶里,Gamitrinib和小道已经在临床开发有助于速度的过程,可以看到最终的临床试验两种药物在一起。“有很多基础工作要做,当然,但是我们非常感兴趣现在对初始临床试验奠定了基础,”阿尔提耶里说。

展望未来,研究人员还计划在工作中深入了解细胞的过程。

“我发现这个系统的基本生物学着迷,因为在这里,我们表明,线粒体,它们唯一的细胞器,有自己的DNA,必须与细胞核的DNA,”阿尔提耶里说。“这不是一个容易理解的过程。”