“禁食通路”点新的糖尿病药物

一个独特的合作研究索尔克生物研究所的研究人员发现了一个新颖的机制,出现肝葡萄糖生产时血糖水平下降,指向一个新类的药物代谢疾病的治疗。

他们的研究结果发表在5月13日,2011年,《华尔街日报》的问题细胞揭示了至关重要的作用,因此被称为组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)的一组酶是最新一代的目标抗癌药物。hdac得到糖生产轧制时的血葡萄糖低水平运行经过长时间的禁食或在夜间。

“在肝细胞,所谓的二类hdac通常隐藏在核外,但在应对禁食信号他们很快飞船进入细胞核,他们帮助打开葡萄糖生产所需的基因,”霍华德休斯医学研究所早期职业科学家鲁本说j .肖博士,助理教授在分子和细胞生物学实验室。“因此药物,特别是抑制hdac参与糖质新生可能非常有用的用于治疗糖尿病和代谢综合症”。

一个微妙的和严格监管新创肝葡萄糖生产和缓存之间的平衡过剩的葡萄糖在肌肉和脂肪组织阻止我们的血糖水平波动的不规律,造成不可挽回的损害身体的细胞和组织。

餐后,胰岛素指示肌肉细胞松鼠掉葡萄糖供以后使用和关闭在肝脏糖生产确保血糖水平不上升太高了。相反,空腹胰高血糖素激素信号时肝细胞翻转葡萄糖生产供应不足。

在许多患者二型糖尿病然而,身体对胰岛素的紧急信息充耳不闻,因此肝脏糖就像一个工厂加班,生产葡萄糖一整天,即使血糖水平是很高的。使用最广泛的药物来控制血糖水平II型糖尿病目前二甲双胍。

“二甲双胍是最初来源于植物中发现西欧称为“法国淡紫色”或“羊街”,因为山羊不喜欢吃它,”肖说道。“他们回避自然植物,因为它还有一种化合物,可以降低血糖的动物吃,这样防止他们吃一遍。”

几年前,肖发现二甲双胍如何帮助胰岛素来控制血糖水平。它绑定到一个“代谢总开关”被称为AMPK块葡萄糖生产在肝脏。试图找出小说AMPK的目标可能与糖尿病相关的玛丽亚Mihaylova,肖实验室的研究生,她的努力集中于一个家庭的hdac称为二级hdac。他们功能基因的负调控活动稳定紧紧盘绕在染色体DNA的结构,使其无法进入蛋白质转录DNA。

“我们认为二类hdac bioinformatics-based屏幕AMPK的直接目标,但我们不知道哪些基因甚至可能调节肝脏,因为他们不知道被发现,“Mihaylova说。与霍华德休斯医学研究所研究员密切合作罗纳德·m·埃文斯教授索尔克研究所的基因表达实验室Mihaylova和他的团队发现,抑制二类hdac关闭基因编码酶需要合成葡萄糖在肝。

Marc Montminy这样与她的同事在合作的实验室,克莱顿教授实验室肽生物学和肖和埃文斯营养基因组学中心的成员索尔克研究所Mihaylova发现hdac自己与DNA相关监管元素控制葡萄糖合成的酶的表达,但他们只聚集在她与空腹胰高血糖素激素治疗细胞。

“在应对胰高血糖素,化学修改二级hdac去掉时,他们可以把进入细胞核,”她解释说。那里,他们结合FOXO,关键代谢调节剂,先前一直关闭的胰岛素。

“这是一个大惊喜,FOXO激活胰高血糖素,”肖解释道。进一步的实验证实了遗传的二类hdac抑制肝细胞导致增加乙酰化FOXO,现在可以结合DNA和激活基因编码glucose-synthesizing酶。

Montminy这样领导的平行研究,并发表在同一期细胞肖的论文,表明果蝇,FOXO不仅控制fat-digesting酶的表达,由glucagon-like激素激活的方式类似于人类FOXO。“动物如何调节代谢的核心电路在空腹和进食是守恒的飞到人强调的重要性二类hdac在协调不同的激素直接如何创建和使用的葡萄糖,”肖说,谁是Montminy这样的论文的合著者。

到目前为止,所有的实验都在培养细胞但肖和这支球队真正感兴趣的二类hdac是否控制血糖在糖尿病小鼠模型。引人注目的是,同时抑制所有三个hdac恢复血糖水平几乎正常的2型糖尿病在四个不同的模型。

“这些激动人心的结果表明,药物抑制二类hdac活性可能是值得被追求潜在的糖尿病药物,”肖说道。最近,许多制药公司发展HDAC抑制剂作为抗癌药物,所以肖推测,这些化合物,这可能是也可能不是有用的癌症,可以治疗胰岛素抵抗和糖尿病的潜在治疗。

“关键是专门块hdac参与血糖控制,”他说,“但事实上糖质新生发生在肝脏使这项任务更容易因为大多数药物迟早前往肝脏一到血液中。”Shaw next plans to test whether these glucose loving HDACs may also play roles in certain forms of cancer as well.