信号通路漏洞在乳腺癌干细胞

怀特黑德研究所的研究人员已经确定了信号从乳腺上皮细胞可以诱导这些细胞过渡和维护间充质干细胞的细胞状态嵌在正常和肿瘤细胞迁移和自我更新的能力更大。打断这些信号条的细胞迁移、侵袭性和癌症干细胞自我更新能力使用种子新肿瘤。

“干细胞在肿瘤和正常组织很重要。一方面我们想知道创建所谓的癌症干细胞在肿瘤和另一方面我们想知道创建正常干细胞在正常上皮组织,”怀特海德创始成员罗伯特·温伯格说。“我们有理由相信这两个动力学是由一个共同的监管机制。这工作可能适用于理解乳腺癌细胞和正常的上皮细胞,正常细胞在正常泌乳导管等。”

在epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT),上皮细胞获得间充质细胞的特征。与坚持彼此的坚硬的上皮细胞,间质细胞是宽松和自由移动一个组织。间充质细胞的属性在开发过程中是有益的,但当被癌细胞,赋予迁移到遥远的网站的能力。此外,通过一个EMT使成人癌症细胞与效率高、种子新的肿瘤癌症干细胞的标志特征。虽然通过EMT被认为是一个重要的步骤在肿瘤干细胞的形成,科学家们一直无法清楚地识别细胞的线索微环境这引起一个EMT。

通过研究人类乳腺上皮细胞,克里斯蒂娜Scheel,温伯格实验室的一位博士后研究员,发现三个信号通路(及护、非规范实际上wnt和规范实际上wnt)共同努力,维护正常乳腺上皮的迁徙和自我更新特征和乳腺癌细胞。这些途径不断激活干细胞通过自分泌信号;细胞自身产生的信号。研究如何将这些函数在乳腺上皮细胞自分泌信号允许Scheel指定允许这些细胞的信号通过一个EMT和进入一间充质干细胞的状态放在第一位。她的研究结果发表在6月10日的问题细胞。

有趣的是,Scheel发现上皮细胞保存在通过抑制其分化状态的三个信号通路,也就是说,正常上皮细胞自然产生蛋白,阻止这些信号蛋白。推动通过EMT正常乳腺上皮细胞体外,她删除这些内源性抑制剂通过注射鸡尾酒的中和抗体和添加生长因子刺激三个途径,从而模仿中的自分泌信号间充质细胞。不断通过应用结果EMT-inducing鸡尾酒,Scheel推动细胞为间充质干细胞的状态,有关增加迁移能力和干细胞的特征。最终,这位前上皮细胞通过自分泌信号稳定这个状态,不再依赖于EMT鸡尾酒。

看到阻塞这个自分泌信号的影响在动物模型中,Scheel植入老鼠人类乳腺癌上皮细胞通过急诊医疗。然后她注射植入网站与蛋白质,阻止三个途径。注入小鼠肿瘤总数的十分之一,在小鼠中发现,没有收到抑制蛋白。此外,乳房癌症细胞与这些蛋白质体外预处理的显示能力大大降低随后植入老鼠时转移。

Scheel指出,这些实验表明癌细胞的本事篡夺正常细胞功能可能最终导致他们的垮台。

“这些都不是自分泌信号乳腺癌细胞重新发明,而是获得一个激活正常干细胞的项目,“Scheel说。“乳腺癌干细胞依赖这些信号来维持自己,所以他们仍然容易阻塞这个自分泌信号。这可能是一个很棒的目标乳腺癌干细胞。此外,我们获得了解迁徙和自我更新特征被激活在正常乳房上皮细胞可能会进一步了解正常组织内稳态和可能的效用在再生医学领域,它将是非常可取的创建大量的上皮干细胞不通过基因干预。”

尽管Scheel的研究提供了新的见解癌症和正常乳腺细胞如何过渡到和维护间充质细胞状态,她和温伯格警告说,同一个信号和信号通路可能不申请non-breast细胞。

“是相同的代理信号non-mammary EMT的组织——皮肤、肝脏、肠道,胰腺等等?我们不知道Scheel概括性的结果,虽然我可以想象有很多共性,“温伯格说,他也是一个麻省理工学院的生物学教授和麻省理工学院的主任/路德维希分子肿瘤学中心。“其次,我们不知道这三个信号通路最终那些至关重要的激活EMT non-mammary细胞类型。或者,可能还有其他上下文信号除了这三个扮演同样重要的角色在触发的EMT non-mammary细胞?这些信号通路是否会有一定程度的普遍性,我们只是不知道。”