人类遗传学研究确定了ALS和痴呆的最常见原因

由约翰霍普金斯大学和国立卫生研究院的科学家领导的一个团队发现了一种新的肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)和一种名为额颞叶痴呆(FTD)的相关疾病的基因突变，这种疾病似乎占所有这些疾病遗传病例的三分之一以上。研究人员在9月21日在线发表的一项新研究中表示神经元这种在C9ORF72基因中发现的突变，大约是迄今为止发现的所有其他疾病突变总和的两倍。

研究负责人、约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)神经学系助理教授、美国国立卫生研究院(NIH)神经肌肉疾病研究部门负责人布莱恩·j·特雷纳(Bryan J. Traynor)医学博士说，这些发现可以帮助科学家开发肌萎缩性侧索硬化症(ALS，又称卢伽雷氏病)的新动物模型，最终为治疗更常见的散发性肌萎缩性侧索硬化症(Lou Gehrig’s disease)提供新的靶标。这种疾病不是遗传的，似乎是随机出现在人群中的。

尽管在过去几年里，有少数其他基因突变与遗传性或家族性ALS和FTD有关，但这些突变似乎只占病例的四分之一左右。由于知道在基因组中还没有发现其他导致ALS和ftd的突变，研究小组将研究重点放在了其他研究认为可能有希望的地方:9号染色体的短臂。虽然之前的研究表明，这可能是导致ALS和FTD的遗传问题的温床，但负责突变的确切位置或哪些基因可能受到影响尚不清楚。

Traynor解释说:“如果你把染色体想象成地理区域，我们知道这种突变位于哪个城市，以及城市的哪个部分，但我们不知道它位于哪条街道或哪所房子。”“我们真的在寻找这种突变的确切地址。”

为了缩小突变的位置，Traynor和他的同事与世界各地的合作者合作，使用下一代基因组测序技术，对来自不相关的威尔士和荷兰家族的ALS和FTD患者的9号染色体片段进行测序，这些患者的疾病都是在几代人之间被诊断出来的。他们将这些受影响个体的序列与健康人、未受影响的亲属以及这些家庭之外从未被诊断为ALS或FTD的人进行了比较。

仅在受影响的个体中，序列在C9ORF72基因附近的9号染色体上出现了一个不寻常的部分，其中一个六碱基DNA序列(GGGGCC)反复出现。当研究人员查看来自芬兰(世界上这些疾病发病率最高的国家)的其他家族性ALS和FTD患者的DNA样本时，这个不寻常的片段出现在近一半的病例中，从数百到数千个重复。

Traynor指出:“再加上之前发现的家族性ALS基因SOD1的另一种突变，这意味着我们现在能够解释芬兰几乎所有的家族性ALS疾病。”

为了寻求全球其他家族性ALS和FTD病例的证实，研究人员测试了来自意大利、德国和北美患者的样本。果然，大约38%的患者出现了这种重复，但从未出现在健康人群中。

Traynor指出，他和他的同事们还不知道重复的片段是如何导致家族性ALS和FTD的。这可能是它们影响了C9ORF72的功能，而C9ORF72的目的尚不清楚。然而，研究小组认为更可能的机制是，重复的片段导致受影响的细胞制造大量有毒的RNA，这种遗传物质堵塞细胞，最终导致细胞死亡。有毒RNA的缓慢积累可能是ALS和FTD往往在中年而不是生命早期出现的原因。研究人员指出，以前的工作已经表明，ALS患者的RNA代谢异常，现在已知携带这种新突变，为这一理论提供了支持。

最终，Traynor补充说，这一发现可以帮助科学家找到治疗家族性ALS和FTD的新方法，以及更常见的零星形式的这些疾病。用新发现的突变和其他与ALS和FTD相关的遗传异常创建小鼠模型，可以帮助我们了解运动神经元的问题所在，这些细胞主要受这些疾病的影响，可能会导致新的药物或其他干预措施的靶点。

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