关键调控基因经常在攻击性儿童脑干肿瘤的放大
有史以来最大的研究发现的一种罕见的儿童期脑瘤一半以上的肿瘤进行额外的副本与肿瘤生长相关的特定基因,据研究由圣裘德儿童研究医院调查员。
研究结果确定治疗的可能的新目标肿瘤在脑干被称为漫射内在脑桥的神经胶质瘤(DIPG)。当前的存活率儿童癌症很低。只有不到10%的DIPG病人在诊断后两年还活着。DIPGs占10 - 15%的儿童的大脑和肿瘤中枢神经系统。
本研究分析了43个肿瘤。百分之四十七的额外副本基因传递信号,对细胞生长和生存。在肿瘤的30%,涉及的放大不同基因控制细胞分裂。百分之二十一的肿瘤包括基因在两种机制。这项研究发表在9月19日在线版的临床肿瘤学杂志。
“我们的发现有潜在治疗相关性和表明它可能是有用的组合药物这一目标的途径在这些肿瘤广泛和有选择性地中断,”苏珊娜贝克说,博士论文的资深作者和圣裘德部门的成员发育神经生物学。
工作也提供了洞察DIPG的起源和添加证据表明DIPG不同肿瘤亚型类别内的大脑和脊髓肿瘤称为神经胶质瘤。研究结果提供最详细的图片的分子失误,包括染色体的变化和改变基因活动,这个肿瘤的特点。
努力改善病人生存受到阻碍的有限DIPG样本。"这些肿瘤之一,是最可以理解类型的癌症因为肿瘤浸润脑干,控制至关重要的功能。它不能手术切除,”贝克说。安全问题和由非侵入性成像诊断的准确性意味着在美国DIPG病人很少检查。
贝克说,这些和其他研究结果促使重新讨论活检。“虽然可能有理由活检在诊断来确定具体的治疗目标是放大,我们的研究表明,这种放大并不总是一致发现在肿瘤样本。这表明一个小活检可能无法检测放大的具体目标,而且在同一个细胞选择性治疗肿瘤可能显示不同的反应,”她说。
43岁的肿瘤在这项研究中,37尸检后被捐赠用于研究。正常组织的样本收集。研究人员还分析了其他神经胶质瘤,包括脑干低级神经胶质瘤(LGG)和non-brainstem LGG,发生在大脑脑干外。
科学家检查删除或添加的遗传物质在100万多个地点在每个肿瘤的基因组。基因组是完整的一套指令需要创造和维持一个人类或其他生物。信息编码在DNA分子,打包成染色体存在于几乎每一个细胞。
筛选表明,尽管DIPGs包括各种基因的额外拷贝,监管机制存在两个关键。
百分之四十七的DIPGs包括额外的基因在受体酪氨酸激酶信号通路。这种监管途径混乱在许多肿瘤和无节制的肿瘤的生长和生存,使癌症致命。30%的肿瘤,途径包括额外的副本PDGFRA基因,使其成为最常见的放大基因。其他放大的基因,包括满足,IGF1R, ERBB4和表皮生长因子受体。在一些DIPGs,途径包括额外的这些基因的多个副本。
基因,帮助调节细胞周期和细胞分裂也受到了影响。大约30%的DIPGs包含多余的基因携带命令制造蛋白质的细胞周期素D家庭或cylin-dependent激酶到和CDK6。
化疗药物针对两种途径已经用于治疗其他癌症。圣裘德,第一阶段研究正在使用试验药物crenolanib阻止DIPGs PDGFRA蛋白质的活动和相关的肿瘤。
当研究人员比较基因活性在27个DIPGs与其他神经胶质瘤的结果发现在儿童和成人脑干外,他们发现了显著差异。贝克说这些差异提供线索,DIPGs开始和建议HOX家族的基因可能参与。“我们看到更高的表达特定的HOX基因家族成员在DIPGs non-brainstem神经胶质瘤相比,”她说。这个基因家族中扮演一个重要的在一系列生物发育的作用。
