研究人员确定内耳的关键蛋白质转导通道

国家Health-funded研究院研究人员发现两种蛋白质,可能是长期的关键组件后转导通道内的耳边的机械刺激的地方声波转换成电子信号,大脑识别声音。研究结果发表在11月21日在线出版的《临床研究杂志》上。

两个基因的研究使用老鼠,TMC1 TMC2,已经被删除了。研究者揭示了特定功能赤字转导通道的老鼠的静纤毛(易怒的预测,栖息在内耳的感觉细胞,称为毛细胞),而其余的头发细胞的结构和功能是正常的。

这些基因和蛋白质调节是最强的候选人在长达数十年的搜索的转导通道的中心内耳接收声音的能力并将其传输到大脑。安德鲁·j·格里菲斯,医学博士博士,分子生物学和遗传学的主要部分和耳鼻咽喉科分会耳聋和其他沟通障碍研究所(NIDCD)在NIH和杰弗里·r·霍尔特博士,耳鼻喉科系的副教授哈佛医学院波士顿儿童医院,共同发表研究结果的团队。

“多年来,NIDCD资助的研究利用基因的方法来发现和分析潜在的基因遗传性耳聋,”詹姆斯·f·电池说,医学博士博士,主任NIDCD。“我们相信这些研究也将有助于我们识别基因和蛋白质正常听力的关键。现在我们的努力似乎奏效,这一发现积分组件的转导复杂。”

像其他感官细胞,头发细胞的转导通道被假定是一个离子该小开口或孔隙让带电的细胞分子(离子)传入和——充当分子机制将声音振动转化为电信号的耳蜗,内耳的snail-shaped器官。转导的感觉毛细胞定型的平衡感在内耳的前庭器官。研究人员推断,该频道必须位于尖毛细胞静纤毛,这是由一个系统的横向丝(称为提示链接)连接较短的静纤毛高邻居,这样整个包移动一个单位时,由声音或头部动作刺激。

Drs。格里菲斯和霍尔特及其团队专注于TMC1基因命名为其trans-membrane-channel-like氨基酸序列。格里菲斯博士和另一个团队NIDCD-funded合作者曾发现TMC1基因突变引起的遗传性耳聋的人类和老鼠。多个区域的蛋白质TMC1编码看起来好像他们能够跨质膜的外膜细胞控制细胞交通)和作为受体或通道。研究人员还将目光锁定在TMC2,基因的结构就像TMC1的和有相似的membrane-spanning域代码。

科学家转基因小鼠的报废版本的两个基因,然后喂养老鼠,这样一些没有功能TMC1副本或TMC2,和一些有一个基因破坏了但是其他礼物。这是帮助科学家在基因识别冗余功能,由于家庭的基因可以填写为彼此当其中一个是删除或突变。

团队发现TMC2基因敲除小鼠有听力正常和不平衡问题(平衡问题表明问题在前庭毛细胞系统),但这老鼠没有功能TMC1副本或TMC2眩晕小鼠的经典行为——头摆动,脖子拱起,不稳定的步态,和环绕运动,他们充耳不闻。TMC1基因敲除小鼠也充耳不闻,但他们没有平衡问题。观察组织切片鼠标内耳随着时间的推移,从出生,研究人员可以看到TMC1的表达和TMC2在前庭器官和耳蜗毛细胞。但一个星期后,TMC2似乎被关闭在耳蜗前庭器官持续表达。因为只有TMC1继续成熟的耳蜗毛细胞表达,研究人员建议TMC1对听力至关重要,但TMC2并非如此。然而,在前庭系统,TMC2表达式可以代替TMC1维持前庭功能。

进一步在TMC1的性质,科学家们测量了电活动的毛细胞突变小鼠的两倍。老鼠没有功能TMC1或TMC2没有细胞的转导电流。所有其他离子通道的双突变小鼠似乎运转正常。TMC1赤字似乎是特定于转导——不仅仅是一个问题的一个症状,影响整个细胞。

在扫描电子显微镜下,包的结构的双突变体毛细胞看上去完全正常,排除结构异常,可以打断转导。其他测试探测存在的转导通道使用荧光染料和庆大霉素(一种药物导致听力损失损害毛细胞),这两者都是已知的自由到静纤毛。双突变小鼠并没有占用的物质,而正常小鼠。

另一个新技术,适应在NIDCD实验室研究内耳毛细胞,使用基因枪发射荧光标记TMC1和TMC2基因在正常组织看到表示蛋白质的基因。蛋白质聚集在静纤毛的技巧,他们希望看到一个如果他们转导中发挥了突出的作用。

进一步支持他们的研究结果,研究人员发现,通过基因治疗技术,增加回细胞的蛋白质,他们可以恢复转导前庭耳蜗毛细胞的老鼠失踪TMC1 TMC2。这表明,有可能扭转在细胞水平上遗传缺陷。

“我们看到这些毛细胞的双突变基因敲除小鼠,”格里菲思博士说,“是一个独特的组合属性,人们会期望看到的毛细胞有缺陷的转导通道或一些缺陷在通道需要和功能。”

发现如何通道机械运作、团队将继续探讨TMC1 TMC2相互作用以及他们如何与其他蛋白质转导的静纤毛技巧是必不可少的。这些包括提示链接钙粘蛋白和protocadherins也NIDCD-funded实验室中识别和特征。如果这些基因编码转导通道,他们将有用的工具来筛选药物或分子结合的通道,可以用来防止损坏毛细胞。