代谢蛋白在肿瘤细胞形成和生长中起着意想不到的作用

胚胎酶丙酮酸激酶M2（PKM2）在代谢中具有良好的作用，并且在人类癌症中高度表达。现在，由德克萨斯州德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员领导的团队提前在线出版期刊出版自然该PKM2具有癌症形成中的重要性非代谢功能。

"Our research shows that although PKM2 plays an important role in cancer metabolism, this enzyme also has an unexpected pivotal function – it regulates cell proliferation directly," said senior author Zhimin Lu, M.D., Ph.D., associate professor in the Department of Neuro-Oncology at MD Anderson. "Basically, PKM2 contributes directly to gene transcription for cell growth – a finding that was very surprising."

研究人员证明PKM2对于表皮生长因子受体（EGFR） - β-连环蛋白激活是必不可少的，这导致基因表达，细胞生长和肿瘤形成。

他们还发现，细胞核中的β-连环蛋白磷酸化和PKM2水平与脑肿瘤恶性和预后相关，并且可以作为用SRC抑制剂定制处理的生物标志物。

研究小组发现，作为对表皮生长因子(EGF)的反应，PKM2会移动到细胞核并与-连环蛋白结合，而-连环蛋白有一个磷酸原子和三个氧原子附着在被蛋白质c-Src称为Y333的特定位置。这种结合对β -连环蛋白的激活和下游基因cyclin D1的表达至关重要。这种新发现的调节-连环蛋白的方法是独立于先前已知的激活-连环蛋白的Wnt信号通路的。

有一种酶控制着癌细胞的新陈代谢和细胞周期进程

在代谢方面，PKM2增强了糖的氧驱动过程，即有氧糖酵解或肿瘤中的Warburg效应细胞．

“癌症细胞新陈代谢和癌症细胞周期的进展，这是肿瘤形成的必要条件，传统上认为主要是由不同的信号复合物调控，”Lu说。新的发现整合了调节癌症的两种主要机制细胞生长通过一种关键的代谢酶。“这两个重要的调节过程都在丙酮酸激酶M2的控制下。”

对脑病恶性肿瘤和癌症治疗的新洞察力

独立于Wnt信号通路的-连环蛋白激活已在许多类型的癌症中观察到。该研究揭示了wnt无关的β -catenin激活的关键机制，并表明c- src磷酸化的β -catenin和核PKM2是胶质瘤恶性肿瘤的独立预测因子。

研究人员分析了84名在手术后接受放疗和化疗的患者的脑肿瘤。那些β -连环蛋白Y333磷酸化水平低或细胞核PKM2表达水平低的患者(各28例)的中位生存期分别为185周和130周。

对于那些具有高水平β-连环蛋白磷酸化或核PKM2表达（各自）分别为69.4周和82.5周的人的中位生存率降低。

研究结果包括:

• PKM2依赖性β-连环蛋白活化是EGFR-促进的肿瘤细胞增殖和脑肿瘤发育的乐器。
• 在人类胶质母细胞瘤标本中，c-Src活性、β -catenin Y333磷酸化和PKM2核积累呈正相关。
• β-连环蛋白磷酸化和核PKM2的水平与胶质瘤恶性和预后的等级相关。

具有SRC抑制剂的个性化疗法

他们研究的一个潜在意义是，c- src依赖的β -连环蛋白Y333磷酸化水平可能作为选择治疗患者的生物标志物。

“这一发现非常重要，因为基于egfr的治疗由于耐药性而不是非常有效，癌症患者需要替代治疗策略，”Lu说。因此，这一发现有可能为个性化治疗提供指导癌症治疗胶质瘤和SRC抑制剂的其他肿瘤。“

SRC抑制剂包括Dasatinib，已由FDA批准白血病治疗，或Bosutinib和Saracatinib，这是临床试验。

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