解开一个突变如何导致精神疾病
近年来,科学家们发现了几个基因突变与更大的风险有关的精神疾病,比如精神分裂症和双相情感障碍。一个这样的突变,称为DISC1 -“Schizophrenia-1中断”一词的缩写是首次发现在一个大的苏格兰家庭与高水平的精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症。
研究已经表明,DISC1突变会导致改变大脑结构和认知障碍,但它是如何发生这种情况不明。从Li-Huei蔡一项新的研究,麻省理工学院的主任Picower研究所学习和记忆,表明DISC1突变损害特定信号通路在神经元对正常的大脑发育至关重要。
的遗传屏幕750人——其中一些人是健康的,他们中的一些人有精神疾病,研究人员发现DISC1的几个常见变异基因。然而,尽管这些突变干扰正常的大脑发育,他们自己并不足以引起疾病。
“很多人口可能携带这种基因缺陷,实际上,他们可能有一些缺陷在他们的大脑发展。然而,也很清楚,这本身是不足以引起精神障碍,”蔡说。”,非常符合这个概念可能有几种不同的基因变异的组合来引发临床可衡量的结果。”
这项研究将出现在11月17日出版的《华尔街日报》神经元。论文的第一作者是卡鲁恩河辛格,Picower研究所博士后。
中断的发展
2009年发表的一项研究中,蔡和她的同事们表明,DISC1基因调节细胞被称为Wnt信号通路。这条通路被发现在胚胎发育促进干细胞增殖。最重要的是在精神疾病方面,Wnt信号促进neuroprogenitor细胞的增殖,是未成熟的细胞,最终成为神经元。
“我们发现DISC1实际上保持Wnt信号的完整性,”蔡说。“如果DISC1,无论出于何种原因,如有遗失,然后Wnt信号受损。这也导致neuroprogenitor扩散和大脑发育受损。”
蔡和她的同事们发现,DISC1调节Wnt信号通过关闭一个酶称为Gsk3-beta。(值得注意的是,Gsk3-beta也是锂的目标,一种常见的治疗双相情感障碍疾病。)“我们在这篇论文提出DISC1基本上是内生锂,维持Wnt信号的完整性,”蔡说。
在新的神经元,蔡的实验室调查DISC1突变在人类人口的影响。一起斯坦利精神病学研究中心的研究人员广泛的研究所,他们DISC1基因测序在超过700人——大约一半的人精神分裂症或双相情感障碍,其余的是健康和识别DISC1的几种变异基因。
然而,这些单一突变是更常见的比健康人群患病的人群。“这表明DISC1变异在人类身上,本身不引起疾病,”蔡说。
研究人员挑选出四个最常见的DISC1突变和测试的影响在老鼠中,斑马鱼和人类细胞。原来三个变异导致Wnt信号受损。然而,其中一些突变被发现在健康的人,所以他们自己并不足以引起疾病。
第四个变种并不影响Wnt信号但损害神经元移动到适当的位置的能力与其他细胞在大脑发育和形成电路。
阿尔伯特·王,多伦多大学的药理学副教授,说研究结果表示“向前迈出了重要一步”了解DISC1突变会导致大脑结构和功能异常。“本文蔡的实验室之间建立了重要的联系变异人类DISC1变异和Wnt / Gsk3-beta信号大脑发育Wong说,他并没有参与这项研究。
“一个了不起的器官”
蔡说,这并不令人惊讶,尽管遗传缺陷明显造成一些故障在细胞水平上,它们并不总是导致疾病。“大脑是一个非凡的器官。它只是塑料,这巨大的能力弥补任何类型的缺陷,”她说。
她预计,未来的研究将揭示基因突变也必要产生精神分裂症和其他精神疾病。
在神经元,研究人员还研究了双相患者Wnt信号水平,发现他们在健康的人,远低于表明双相情感疾病和精神分裂症可以共享一些相同的起源。“许多基因与精神分裂症有关也与双相。现在,生化反应,似乎是这样,”蔡说。
这个故事是由麻省理工学院新闻(再版web.mit.edu/newsoffice/),一个受欢迎的网站,包括麻省理工学院新闻研究、创新和教学。
