新发现可能导致治疗:Angelman综合征

一项新的研究结果从北卡罗莱纳大学教堂山分校可以帮助铺平道路治疗neurogenetic障碍往往误诊为脑瘫或自闭症。

被称为:Angelman综合征,或为其最附近的特征是没有或缺乏演讲在整个人的生命。15000年发生在一个活产,包括知识和其他特征发育迟缓,严重智力障碍、癫痫、睡眠障碍、运动平衡失调。个人综合症通常有一个快乐的,易激动的风度与频繁的微笑,笑声,用手拍打。

因为没有有效的治疗方法,源自基因的突变或缺失Ube3a15号染色体。Ube3a蛋白基因产生的分子通路的重要组成部分,是非常重要的所有细胞,特别是大脑神经元通过帮助他们通过电或化学信号通过突触其他神经元。

如Angelman综合征与Ube3a基因的突变或缺失继承了母亲;因此,产妇等位基因。在大多数组织的身体,父系和母系等位基因表达。但在啮齿动物和人类,父亲Ube3a等位基因是完整但沉默,或休眠。

显然占了等位基因的休眠是一串核糖核酸被称为反义RNA的基因表达让父亲Ube3a沉默,或关闭,一旦被称为基因组的“暗物质”,反义RNA没有功能基因产物,但努力压制另一个基因的表达被绑定到它的RNA。

“我们想确定是否可能有一种“唤醒”休眠等位基因和恢复Ube3a表达神经元,“说神经学家本杰明·d·Philpot细胞,博士,副教授分子生理学三名高级研究人员之一,在研究和北卡罗来纳大学神经科学中心的一员。

研究在线发表的一份报告中12月21日,2011年的《华尔街日报》自然UNC的跨学科团队科学家称他们已经发现了一种“唤醒”Ube3a的父亲的等位基因,这可能导致一个潜在的治疗策略。

“我们已经利用的一个工具,使我们能够有效和无效等位基因,区分“Philpot说。”工程的工具是一个只老鼠所以Ube3a基因荧光“记者”基因连接到它,它告诉你当基因或当它。基因时,神经元会发出荧光黄色,但不会当基因。”

其他“工具”可以在UNC校园来自研究高级作者布莱恩·l·罗斯,医学博士,博士,迈克尔·胡克特聘教授的药理学和转化蛋白质组学和国家心理健康研究所的主任的精神药物筛选程序。这些包括高度自动化的机器人通常发现在主要的制药公司:流体处理机器人和自动化高含量成像结合现代细胞生物学与分子的工具自动化的高分辨率显微镜和机器人处理。

使用库获得fda批准的药物的国家健康研究所(NIH临床收集)UNC团队发现伊立替康,一个拓扑异构酶抑制剂(TOPO-EYE-SOM-ERASE)已知是活跃在中枢神经系统,强劲Ube3a“唤醒”。随后,研究小组发现了FDA批准的药物topotecan和其他几个拓扑异构酶抑制剂的药物可以Ube3a“唤醒”。

“当我们给topotecan现在这些神经元会发光,表明目前的等位基因,“Philpot说。Topotecan显然唤醒休眠Ube3a等位基因显示,或减少,反义RNA的父亲Ube3a副本,研究人员确定。

topotecan给转基因老鼠时,“它unsilenced父亲Ube3a等位基因在几个区域的神经系统,包括大脑的几个区域的神经元和脊髓,”作者的状态。这些发现也适用于伊立替康。

重要的是,unsilenced父亲Ube3a的蛋白质功能和表达的基因数量与正常产妇Ube3a“控制”的动物。

研究的第三个高级作者,神经学家Mark J Zylka,博士,助理教授的细胞和分子生理学和北卡罗来纳大学神经科学中心成员说,这项研究“药物调节反义RNA的第一个例子,因此,调节蛋白质编码基因的水平。”

根据Philpot,增加科学兴趣Ube3a是因为某些DNA拷贝,或重复,孕产妇15号染色体与经典形式的自闭症。“如果你有太少Ube3a: Angelman综合征。如果产妇等位基因复制,它可能是孤独症的一个重要因素。”

Zylka现在Philpot警告使用拓扑异构酶抑制剂治疗:Angelman综合征,鉴于当前知识的局限性。

“我们想强调,这些化合物是不准备临床用于:Angelman综合征,”Zylka说。“我们不知道脱靶效应可能在基因或基因与类似的DNA序列。我们需要找出最优浓度和剂量在我们搬到临床试验。我们需要确定哪些药物是最好的。”

现在人们使用这些药物如Angelman综合征,没有进一步的临床前研究,可能是一个健康风险,Philpot补充道,“可能危及成功地将这些化合物的临床试验。”