发出SOS:端粒控告细胞不能分裂

活细胞的幸福需要专门小组的蛋白质,维持秩序。下降的消耗的蛋白质,回收结束受损细胞器,最importantly-DNA修理人员restitch任何类似于破碎的染色体。如果修复是不可能的,船员工头叫刽子手消灭一个细胞。一样令人讨厌的最后一些声音,召唤他们失败的一个方面使癌细胞癌细胞。

最近的一项研究从索尔克生物研究所的科学家们展示了细胞如何感知他们的DNA受损的可能性作为第一步正确应对失败划分。这项研究发表在3月11日自然结构和分子生物学发现,如果时间过长进行细胞分裂,细胞染色体的结构,称为端粒,发出呼救信号分子。

这些发现对癌症化疗产生双重影响。首先,他们展示了一种抗癌药物,减缓了细胞分裂——被称为有丝分裂抑制剂——杀死细胞。这个类包含了常见化疗药物长春花碱,紫杉醇和Velcade。更重要的是,调查结果显示方式与抑制剂疗法更有效。

“有丝分裂抑制剂是如何工作的癌症治疗一个25岁的的问题,”Jan Karlseder说教授索尔克的分子和细胞生物学实验室和研究的资深作者。“这些药物被广泛使用,但还不清楚为什么他们实际上杀死癌细胞。”

Karlseder实验室一直着迷于角色扮演的端粒在衰老和癌症。通常被称为基因组的塑料帽防止鞋带磨损,端粒形成保护蛋白/ DNA帽线性染色体的两端,屏蔽这些结束警惕但显然近视修复蛋白质,谁可能错误暴露出来染色体末端破碎的DNA。

最初,该集团寻找特定的蛋白质在细胞分裂可能保持端粒完好无损。为此,他们基因消除候选人蛋白质,然后用荧光显微镜检测细胞端粒检测是否成为损坏。他们发现意想不到的——即任何受损的操纵和长时间细胞分裂生产数量增加的点状的端粒斑点表明端粒“保护”。

细胞有丝分裂抑制剂用于癌症治疗化疗也做了同样的事情。这些研究建立了一个被捕的有丝分裂之间的联系,端粒的微扰和细胞死亡。

然后他们证实细胞在有丝分裂停滞不前,端粒的鞋带帽开始瓦解。“通常的染色体是由蛋白质TRF2,保护端粒,“说Makoto Hayashi Karlseder实验室的一个博士后,该研究的第一作者。“但我们发现,在有丝分裂期间被捕TRF2端粒分离,暴露染色体末端DNA受损。那可能激活DNA损伤的信号。”

夹子来了,当调查人员发现,细胞经历了端粒窘迫的时间越长,越大规模诱导什么应该是每个人的最宝贵的基因,肿瘤抑制基因p53。

“DNA损伤信号发生在有丝分裂期间被捕可能使细胞上调p53在接下来的阶段,”哈亚希说。“这要么停止使细胞周期DNA修复发生或提交细胞自杀通路称为凋亡。”

Karlseder指出,p53和它动员构成最频繁的蛋白质突变在癌症通路。“功能p53通路是健康的标志,因为它是细胞的免疫应答DNA断裂或端粒功能障碍,”他说,“没有它,染色体可能变得不稳定,可以相互融合或破坏,导致基因组完整性的丧失和不受控制的增长。”

这项工作表明小说策略可用于组合癌症化疗的政权,这依赖于两个或更多的药物之间的协同作用。理论是,多管齐下的办法可能包更多的冲击力比独自一个大锤,高度有效的证明了“三重鸡尾酒”用于治疗艾滋病的药物。

“使治疗更有效,减少副作用,我们可以使用更温和的有丝分裂抑制剂水平,在高剂量可引起严重的副作用,搭配不同的药物,糖分会让细胞DNA损伤反应,”Karlseder说。”,可以提高捕捉100%的肿瘤细胞的机会。”

此前研究端粒已经以他们作为调节衰老的细胞时钟,它符合了细胞的年龄。“细胞每分裂一次,端粒帽的一点是失去,直到消失,表明细胞不能分裂了,”Karlseder解释道。“这限制确保细胞不要成为不朽或癌变。”

然而,最近的研究显示,在其他的活动,癌症细胞找出阻碍端粒时钟和使他们不朽的。“他们通过打开通路,特别是延长端粒,”Karlseder说。“这些途径因此代表了一个重要的潜在的治疗目标。”

本研究也有助于安东尼·凯撒Karlseder实验室;索尔克的负责人詹姆斯•菲茨帕特里克•维特先进Biophotonics核心设施;和厄洛斯Lazzerini-Denchi拉霍亚的斯克里普斯研究所的。