“可用药”蛋白复合物被确定为急性髓系白血病的治疗靶点

冷泉港实验室的科学家们已经确定了一种治疗急性髓系白血病(AML)的候选药物靶点，AML是一种在骨髓中增殖失控的白细胞癌。由助理教授克里斯·瓦科克(Chris Vakoc)医学博士领导的团队表明，阻断一种名为PRC2的蛋白质可以阻止AML小鼠骨髓中不受控制的增殖。

PRC2, Polycomb的缩写镇压复合物2是一种染色质调节器——一种改变基因表达方式的蛋白质。PRC2通过化学修饰组蛋白起作用，组蛋白是一种与DNA密切相关的蛋白质，可以调节DNA在细胞中的功能。研究小组发现，阻断PRC2会导致一种强大的抗肿瘤途径的重新激活，从而预防AML。Vakoc说:“我们的研究结果强调了这样一个观点，即靶向染色质调节因子是一种有效的方法，可以重新唤醒大多数癌细胞中休眠的生长停止机制。”这项研究发表在致癌基因4月2日。

AML不仅是由基因组的变化引起的，而且是由表观基因组的变化引起的，表观基因组可以被比作一本化学说明书，其中包含关于基因在细胞中如何表达的可逆或可重写的指令。Vakoc解释说:“如果你认为基因组是固定的，那么表观基因组是可以重新连接的。”越来越多的证据表明，AML可能源于控制染色质的表观遗传机制的失调。

Vakoc的团队与CSHL兼职教授Scott Lowe博士的实验室合作，使用RNA干扰(RNAi)屏幕，其中小发卡状RNA被用来系统地关闭每一个已知的染色质调节器，寻找白血病细胞生长抑制的迹象，而不是正常细胞。该团队之前使用这种方法确定了一种名为Brd4的有效靶点，这种药物目前正在药物开发中。大部分RNAi筛选技术都是由CSHL的格雷戈里·汉农(Gregory Hannon)博士的实验室首创的。

团队成员Eric Wang说:“在我们的新筛选中，PRC2是癌细胞所需要的少数染色质调节因子之一，但对正常血细胞来说是可可可无的。”阻断PRC2导致生长停滞白血病细胞它们的分化——自我更新能力的丧失。

尽管在体外进行筛选时，也发现了其他潜在的药物靶点，即在实验室培养的细胞中，PRC2是少数几个抑制阻止白血病生长的靶点之一细胞在骨髓中老鼠患有侵袭性AMLVakoc说:“这些先进的小鼠模型是由前CSHL博士后Johannes Zuber在Scott Lowe的实验室开创的，它使我们能够区分只在塑料盘子中起作用的不成功的目标和那些在动物体内有效的目标。”缺乏这样的临床前评估和验证是许多药物试验失败的原因之一。如当前研究所述，使用癌症小鼠模型作为临床前试验台是CSHL癌症治疗学计划的基石，该计划通过优先选择由RNAi筛选确定的药物靶点来指导药物开发。

“我们发现，靶向PRC2复合物可以重新激活Ink4/Arf，这些基因控制着一种强大的肿瘤抑制途径，在AML中变得沉默。这为染色质调节器作为一种药物提供了明确的理论依据药物的目标进行这些实验的研究生史俊伟说。

在AML中经常缺失或失活的致癌致癌基因和肿瘤抑制基因，通常难以用小分子抑制剂靶向。Vakoc解释说:“另一方面，像PRC2这样的表观遗传调控因子被认为是可药物的，因此是很好的替代靶标。”“例如，靶向Brd4是关闭Myc致癌基因的好方法。正如这项研究表明的那样，靶向PRC2是开启Ink4/Arf肿瘤抑制因子的好方法。”

PRC2的可药性在于它是一种赖氨酸甲基转移酶，一种蛋白质它的结构中有很深的油腻袋，小分子药物可以阻止它的活性。赖氨酸甲基转移酶抑制剂已经被许多制药公司开发为候选抗癌药物。