基因测序项目识别常见的儿童脑肿瘤中潜在的药物靶点
研究遗传根最常见的恶性脑瘤儿童发现失误在三四个亚型的癌症,包括基因已经针对药物开发。
最重要的基因改变与成神经管细胞瘤亚型,目前最好和最差预后。他们是41基因相关的第一次成神经管细胞瘤由圣裘德儿童研究医院——华盛顿大学儿科癌症基因组计划。
“这项研究为理解什么驱使这些肿瘤提供了新的方向,揭示完全意想不到的新药物靶点。有药物已经在开发针对这些目标旨在治疗成人癌症和其他疾病,”医学博士Richard Gilbertson说博士,圣裘德综合癌症中心主任。张Gilbertson和历程,博士,助理圣裘德计算生物学部门的成员,研究相应的作者。这项研究刊登在《6月20日的科学杂志的网络版上自然。
结果马克进展更多针对成神经管细胞瘤和其他癌症的靶向治疗。而更好地利用现有药物和支持性护理改善推动儿童癌症的长期存活率约80%,药物开发工作基本停滞二十多年,尤其对小儿脑瘤。
“这项研究是一个很好的例子的全基因组测序的癌症患者允许我们深入某些肿瘤的生物学和一睹他们的致命弱点,”作者理查德·k·威尔逊说:博士,基因组研究所主任圣路易斯华盛顿大学医学院的。“这些结果帮助我们更好地了解这种疾病,因此,我们将能够更有效地诊断和治疗这些孩子。”
本研究涉及的完全正常,癌症基因组测序37年轻成神经管细胞瘤患者,使其成为迄今为止最大的努力包括癌症。研究人员然后从额外检查肿瘤56例相同的改变。基因组是人类生活所需的完整的指令集。它是在DNA中发现几乎每一个细胞。
结果儿科癌症基因组项目的一部分,在2010年推出一项为期三年的努力破译完全正常和肿瘤的基因组600年轻癌症患者的一些最具挑战性的肿瘤。的努力已经取得了重要线索为原点,传播和治疗反应在儿童癌症的血液、大脑、眼睛和神经系统。
成神经管细胞瘤诊断每年约有400美国儿童和青少年。他们的结果不同的亚型。虽然几乎所有的无翼(WNT)亚型患者生存,只有60%的亚型3成神经管细胞瘤还活着三年后诊断。WNT通路中断的成神经管细胞瘤被命名为肿瘤亚型。
本研究发现很大一部分患者WNT-subtype成神经管细胞瘤DDX3X基因的突变。研究者发现证据表明,突变DDX3X需要维持脑细胞WNT亚型肿瘤发展的地方。研究还发现证据表明在其他基因改变,包括背景和PIK3CA WNT亚型的发展和传播。“这非常令人兴奋,这些基因,或者他们工作的途径,已经药物开发工作的重点。这开辟了使用这些药物治疗的可能性成神经管细胞瘤以新的方式,”吉尔斯•罗宾逊说,医学博士、圣裘德肿瘤学研究助理和该研究的第一作者之一。
调查表明,亚型3和4成神经管细胞瘤通常影响改变基因细胞成熟。携带的基因指导蛋白质添加或删除的化工集团甲基H3K27蛋白质。H3K27是染色质结构的一部分,包适合细胞内DNA。包装有助于确定基因的开启或关闭。添加甲基H3K27允许更少的特殊细胞继续分裂和块活动的基因会促使细胞停止分裂,分化和承担更多的专业角色。
一些小组3和4肿瘤的特点是EZH2的增益,增加了甲基H3K27。EZH2也与成人癌症和正在进行的药物开发的重点。圣裘德已经开始筛选这些和其他化合物对成神经管细胞瘤的有效性的证据。
在其他亚型3和4肿瘤不同的基因,KDM6A,灭活突变。除去H3K27甲基KDM6A作品,从而消除这种基因的功能可以保持细胞处于未成熟分裂状态。结果显示基因可能共同促进发展成神经管细胞瘤。
EZH2和KDM6A改变只在该小组发现三个和四个肿瘤,也有较高的比其他成神经管细胞瘤亚型H3K27甲基化。”这个研究我们打开盒盖的最积极和富有挑战性的形式成神经管细胞瘤,子类型3,它是一个黑盒我们的理解,揭示疾病的主要因素,”Gilbertson说。
结果添加到越来越多的证据的儿科癌症基因组项目,表观遗传变化引发儿童癌症中发挥关键作用。表观遗传机制可以作为开关,改变基因活性不改变基因的组成。这种变化可以导致癌症的无限的细胞生长。
