基因图谱:研究发现神经退行性疾病的新危险因素

佛罗里达州梅奥诊所(Mayo Clinic)的研究人员使用一种新的有力方法来了解阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)等神经退行性疾病的起源，他们正在建立这样一个案例:这些疾病主要是由过于活跃或不够活跃的基因引起的，而不是由有害的基因突变引起的。

在6月7日在线发行公共科学图书馆遗传学他们报告说，患有阿尔茨海默病或其他疾病的患者的近800个大脑样本中有数百个基因发生了改变表达水平这不是神经退行性疾病造成的。其中许多变异可能是病因。

“我们现在知道，疾病可能是由对基因表达有适度影响的基因变异发展而来的，这些基因变异在健康人身上也有。但是一些变异——一些基因的表达水平升高，另一些基因的表达水平降低——结合起来产生了一场导致功能障碍的完美风暴，”梅奥诊所神经学家和神经科学家、首席研究员尼鲁弗·厄特金-塔纳博士说。

她说:“如果我们能识别出与某种疾病相关的过于活跃或过于休眠的基因，我们可能就能确定新的药物靶点和治疗方法。”“这可能是神经退行性疾病以及一般疾病的情况。”

Ertekin-Taner博士说，没有其他实验室在梅奥诊所佛罗里达校区进行过如此大规模的大脑基因表达研究。“我们研究的新奇和有用之处在于我们观察的大脑样本的绝对数量以及我们分析它们的方式。这些结果证明了改变大脑基因表达和增加疾病风险的遗传因素的重要贡献，”她说。

这种形式的数据分析通过量化组织中产生的RNA的数量来测量基因表达水平，并扫描患者的基因组以确定与这些水平相关的遗传变异。

梅奥的研究人员利用197名老年痴呆症患者和177名其他形式的神经退行性疾病患者的小脑解剖组织，测量了18,401个基因的24,526个转录本(信使RNA)的水平。然后，研究人员通过检查202名阿尔茨海默病患者和197名患有其他疾病的患者的颞皮质来验证结果。这些样本之间的不同之处在于，虽然颞皮质受到阿尔茨海默病的影响，但小脑相对来说是幸免的。

从这些分析中，研究人员在两组患者中确定了2000多个表达改变的标记，这些标记在小脑和大脑之间普遍存在颞叶皮层．其中一些标记物还影响人类疾病的风险，表明它们对神经退行性疾病和其他疾病的发展有贡献，而不管它们在大脑中的位置如何。

他们发现了包括进行性核上性麻痹、帕金森病和佩吉特病在内的疾病遗传风险标志物的新表达“hits”，并证实了狼疮、溃疡性结肠炎和1型糖尿病的其他已知关联。

“大脑基因表达的改变可能与一些影响全身的疾病有关，”Ertekin-Taner博士说。

然后，他们将他们的eGWAS数据与阿尔茨海默病的GWAS数据进行了比较，该数据由联邦政府资助的阿尔茨海默病遗传学联盟进行，以测试一些已经确定的风险基因是否通过改变表达来促进疾病。

“我们发现，许多与阿尔茨海默病有关的基因实际上已经发生了变化基因表达但我们也发现，在GWAS的灰色地带——对阿尔茨海默病的贡献尚不确定的基因——的许多变异也有影响大脑表达水平，”Ertekin-Taner博士说。“这为我们提供了新的候选风险基因来探索。

“这是了解疾病的有力方法，”她说。“它可以发现导致风险的新基因，以及新的遗传途径，也可以帮助我们了解大量癌症的功能基因以及基因组中与非常重要的疾病有关的其他分子调节因子。”

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