低剂量的镇静剂减轻出自闭症行为与Dravet综合症小鼠突变

低剂量的镇静剂氯硝西泮缓解出自闭症行为与基因发生突变,导致Dravet综合症小鼠在人类中,华盛顿大学的研究人员发现。

Dravet综合症是一个婴儿癫痫发作伴随着发育迟缓和行为症状,包括自闭症特征。它通常是自发地从一个基因突变在一个孩子不是在父母的影响。

的研究老鼠拥有相似的基因突变是揭示过于兴奋大脑回路在自闭症特征和认知障碍常见的在这种情况下。这项研究报告发表在8月23日的问题自然。威廉•Catterall博士教授和主席在华盛顿大学药理学,是资深作者。

Dravet综合症突变导致功能丧失的人类基因称为SCN1A。人或老鼠的两个拷贝突变不生存阶段;一份主要残疾的结果,有时过早死亡。突变导致畸形的一种类型的钠离子通道,细小的毛孔神经细胞产生电信号的控制流钠离子。

Catteralll实验室正在研究这些有缺陷的离子通道及其反响在大脑细胞间信号。他们也记录带有这种突变的老鼠的行为,而影响同行。他们的研究结果可能有助于解释零星的基因突变导致Dravet综合症导致的症状认知赤字和自闭症行为。

钠离子通道的故障在特定的神经细胞,称为抑制性神经元,其工作是将消息发送到嘘邻近细胞的电子信号。如果只有激发的传输附近的细胞度过,平衡细胞信号,激发或抑制大脑严重倾向于过度的兴奋性。

“想象一下纽约城市交通没有红灯,绿灯,”Catterall说。这种电交通堵塞可能解释儿童的大脑状态加剧Dravet突变。这些孩子遭受频繁的雷暴,称为癫痫发作,在他们的大脑。他们极度活跃、焦虑和失眠。他们的问题在学习、记忆和推理通常遵循一个下坡过程通过童年。孩子们也显示几个自闭症谱系障碍的症状,包括退出社会交互,重复动作,并限制,强烈的兴趣。这背后的大脑机制障碍一直知之甚少,Catterall说。

观察小鼠的行为相同的遗传变异,Catterall和他的团队发现他们没有显示许多老鼠的正常的社会交往。老鼠天生好奇鼠标还没有见过面,并将方法和嗅嗅。有时他们会攻击,摔跤和陌生人开玩笑地咬。通常老鼠老鼠更感兴趣的是他们没有见过比他们已经知道。小鼠Dravet综合症是会议陌生人或熟人承认不感兴趣,也没有接近他们积极或温和的举止。事实上,他们冻结了面对新的老鼠,雄性老鼠尿的气味,或新的食品闻起来像香蕉油,通常吸引老鼠不熟悉的气味。

这些改变的行为暗示Dravet老鼠无法有正常的社会交往与最近推出了老鼠和新的经历被击退,甚至新食物的气味。Dravet小鼠空间学习和记忆也有问题。他们无法学习和记忆可怕的事件发生的位置或学习和记忆如何逃脱明亮亮的区域。在一个开放的现场试验和迷宫运行比较小鼠没有突变,Dravet老鼠多旅行,花更少的时间在中心,走进圆圈。他们还培养自己和过度擦胡须。

“像许多自闭症儿童,老鼠似乎被环境的变化与其他老鼠,无法融入社会,“Catterall说。“他们还显示在自闭症刻板动作和重复性行为普遍。”

他的团队继续探索细胞和生化基础的自闭症特征和Dravet突变小鼠空间学习赤字。他们测试的假设条件来自减少活动特定的钠离子通道继电器的大脑细胞抑制其他神经细胞前脑的信息。

他们发现的深层大脑的前额皮质是最受突变的影响。核心组件之间的连接大脑的思维和情感电路是中间神经元。这些细胞释放神经递质称为GABA,大脑化学信号,抑制邻近细胞。另一方面,兴奋性神经细胞释放出不同的神经递质,神经细胞激活邻近。通常情况下,这些兴奋和抑制性神经细胞互相平衡。

研究人员发现Dravet突变小鼠的正常号码gaba ergic中间神经元,火的细胞向他们的邻居“把它下来”信号。然而,这些细胞缺乏一个特定类型的一个重要比例(1型或Nav1.1)的钠离子通道。这个赤字使这些细胞从发射足够了电信号。因此,大脑的兴奋性信号控制电路在关键区域。

“我们认为,这些gaba ergic中间神经元的钠离子通道活动的减少可能是拯救通过增加gaba ergic传输的力量,“Catterall说。

他的研究小组决定对正常和Dravet突变小鼠与苯二氮氯硝西泮。这种药通常给人患有中度,衰弱焦虑,比如害怕飞行。苯二氮卓类也控制某些形式的癫痫发作。研究人员降低剂量,以确保他们不镇静的老鼠或删除他们的焦虑状态。

“用一个低剂量的氯硝西泮治疗完全缓解的受损的社会互动Dravet老鼠。小说也被冻结反应情况。他们愿意方法老鼠陌生人和探索新的气味。他们表现得就像同龄人一样,“Catterall观察。“这剂量的药物没有影响正常的同龄人的行为。”The effects of the drug wore off after it cleared completely from the body, which takes a few days in mice.

“结果表明,一个低剂量的氯硝西泮可以可逆地救援自闭症特征和核心与Dravet突变小鼠的认知缺陷,“Catterall说。额外的测量影响小鼠的大脑组织细胞发射显示,行为影响很可能基于抑制信号强度下降,导致脑电的整体提升信号通过释放兴奋性神经元上的克制。他们的研究还表明,认知和行为障碍在Dravet综合症并不损害从癫痫发作的结果,但由于先天缺乏某种类型的钠离子通道和抑制电气信号的结果失败。

Catterall补充说,研究表明,低剂量的苯二氮卓类药物治疗可能是一个潜在的药物干预的认知缺陷和自闭症Dravet综合症患者,如果在人类临床试验显示他们是有效的,甚至更广泛的在某些其他类型的自闭症谱系障碍。

“有趣的是,突变也在其他自闭症谱系障碍引起的不平衡在抑制大脑电活动的兴奋性,”研究小组指出。也许自闭症特征在某些领域内的其他条件引起的孤独症谱系障碍也可能减少gaba ergic大脑细胞之间的信号。

Dravet综合症不是唯一的遗传性疾病自闭症特征伴随其他生理和发育障碍。但、脆性X和盖综合症也有自闭症特征。