PARP抑制剂的新机制被发现

PARP抑制剂已经显示出治疗与BRCA突变相关的家族性乳腺癌和卵巢癌妇女的前景，对其如何发挥抗癌作用的新认识，导致确定了可能受益于PARP抑制剂的患者群体可以扩大的方式。

伊夫·波米耶，医学博士，实验室主任分子药理学在国家癌症研究所美国癌症研究中心的研究人员和他的同事们在《柳叶刀》杂志上报告了这些数据癌症研究是美国癌症研究协会的一本杂志。

“近年来，被归类为聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的药物已被证明是乳腺癌和乳腺癌的有前途的抗癌药物卵巢癌缺乏BRCA1或BRCA2。”波米耶说。“在我们的研究之前，PARP抑制剂被认为主要通过阻断PARP蛋白质家族成员的DNA修复功能起作用，最终导致癌细胞死亡。”

在他们最初的研究中，Pommier和他的同事们发现PARP抑制剂奥拉帕尼对培养细胞而不是PARP1基因消除。

根据Pommier的说法，这些结果表明奥拉帕尼一定有其他的作用模式，他们详细的细胞分析确定了一个关键的:奥拉帕尼捕获PARP蛋白，特别是PARP1和PARP2，在的位置DNA损伤，并且被捕获的PARP蛋白- dna复合物对细胞具有高度毒性。

当将奥拉帕尼的捕集能力与其他两种正在临床开发的PARP抑制剂进行比较时，发现这三种药物的捕集效力显著不同:尼拉帕尼比奥拉帕尼更有效，而奥拉帕尼又比韦利帕里布更有效。相反，奥拉帕尼是最有效的DNA修复功能抑制剂，其次是韦利帕尼，然后是尼拉帕尼。

Pommier说:“这项研究的关键是证明了PARP抑制剂在捕获PARP蛋白方面的效力是不相等的。”“我们的研究结果表明，PARP抑制剂应该根据它们捕获PARP的效力以及它们的抑制能力进行分类DNA修复．这很重要，因为它可以解释使用不同PARP抑制剂的临床试验结果的差异。”

在进一步的实验中，研究人员发现了复制后修复和范可尼贫血通路中的几个基因突变，像BRCA1和BRCA2突变一样，使培养细胞对捕获PARP蛋白- dna复合物的毒性作用敏感。

Pommier说:“这些数据表明，缺乏这些PARP抑制剂致敏基因的癌症患者可能受益于PARP抑制剂的治疗。”“然而，很明显，在广泛应用于临床之前，这一假设需要严格的测试。”