突变基因修改DNA包装导致Facioscapulohumeral肌肉萎缩症
一个医学遗传学家最近发现启示了Facioscapulohumeral肌肉萎缩症的发展以及它如何如何治疗。俗称FSHD,毁灭性的疾病会影响男性和女性。
FSHD通常是一种遗传的遗传性疾病通过新的突变,但有时出现自发地在个人家庭的历史条件。
“患有这种病的经验进行性肌无力,大约在5需要轮椅援助到40岁,”丹尼尔·g·米勒博士说,华盛顿大学的儿科副教授的划分bob电竞遗传医学。米勒和他的合作者全球研究的分子事件导致的症状FSHD希望设计疗法防止出现症状或降低其严重性。
在11月11日线上的问题自然遗传学,米勒博士和Silvere m . van der Maarel荷兰莱顿大学的一个国际研究小组,报告他们的最新发现的作用表观遗传修饰导致疾病。西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的斯蒂芬·泰普斯科特博士也对项目的主要因素。他是威斯康辛大学的神经学教授和华盛顿大学人类发展中心研究员和残疾。
表观遗传学是指基因组调控和影响机制如何,何时何地出超人的基因在不改变底层的DNA序列。DNA包装,其包装的灵活性,可以收紧和放松,和它的化学标签,是基因组的表观遗传的力量之一。这包装是所谓的染色质结构,是一种特殊细胞如我们的肌肉使多组基因关闭,或可用于表达式。
FSHD患者通常有一个删除的遗传材料,减少了重复DNA序列的拷贝数排列4号染色体。删除改变染色质结构的地区和允许muscle-toxic DUX4基因在每个重复激活不当。
“大多数基因突变降低蛋白质的生产,或者一个突变基因可能产生有害的蛋白质,”米勒说。“FSHD是不同寻常的,因为它通常是基因缺失引起的矛盾导致的生产DUX4在错误的时间在错误的组织。”
科学家们之前已经表明,基因缺失FSHD不知怎么引起的表观遗传改变,改变的机制,控制基因的活动。放松紧紧缠绕的染色质结构允许基因中的否则密封代码阅读和有毒DUX4骨骼肌中产生。
“我们的研究建立在该模型并确定一个新的机制,允许这放松和DUX4生产发生。生产的DUX4肌肉细胞可以被视为一种分子开关。我们发现开关打开DUX4表达式可以以不同的方式被激活但DUX4肌肉破坏的机理是相同的。识别不同的方式可以激活开关是一种治疗发展的至关重要的一步,因为它允许我们应用多个不同的策略来防止激活开关。”Miller said.
FSHD-affected个人数组长度的百分之五,超过10册(染色质放松的门槛)的DNA序列问题使它们似乎缺乏正常的基因突变导致FSHD。
然而,这些不寻常的个人缺乏镇压DUX4阅读代码在他们的骨骼肌细胞由于拷贝数以外的一种机制。
“科学发现的突破往往是通过研究个体以不同寻常的疾病报告,”米勒说。研究人员确认个人没有通常的FSHD-disease导致DNA删除但仍缺乏镇压DUX4代码的阅读。
拉比博士欧罗彻斯特大学的这些人的临床诊断和建立文化的肌肉细胞活检。理查德博士Lemmers van der Maarel的实验室工作证明了染色质结构放松尽管正常数量的重复单元4号染色体上。Michael Bamshad博士的帮助下,威斯康辛大学儿科教授黛博拉·尼克尔森博士,华盛顿大学基因组科学教bob电竞授米勒和他的团队测序和分析蛋白质的基因组的编码部分患者FSHD造成这种不常见的机制。
研究人员发现,这些人有诱发突变染色体铰链的结构维护域1基因。这个基因的突变导致SMCHD1蛋白水平降低,导致松弛的肌肉细胞的DNA周围的染色质结构允许有毒DUX4生成。
“发现连接SMCHD1基因的突变与FSHD特别满意,”米勒说,“因为SMCHD1范式的一个既定的作用抑制DNA的阅读部分的代码。SMCHD1参与沉默的两个X染色体在女性和关闭其他地区的基因组重复元素。
理解FSHD-causing SMCHD1突变机理,米勒说,表明治疗策略来抑制生产的想法muscle-damaging DUX4和治疗FSHD的更常见的形式。
