罕见的基因突变使患阿尔茨海默病的风险增加三倍
一个包括梅奥诊所研究人员在内的国际团队发现了一种强大的基因，它使患阿尔茨海默病的风险增加了近三倍。这是过去20年发现的阿尔茨海默病最有效的遗传风险因素。该研究结果星期三发表在《世界卫生组织》网络版上新英格兰医学杂志．
该团队包括来自世界各地44个机构的研究人员，其中10人来自梅奥诊所在佛罗里达州和明尼苏达州的校园。这项研究由约翰·哈迪博士领导，他是伦敦大学学院神经病学研究所的研究员，也是佛罗里达州梅奥诊所的前教授。
研究人员使用了新的测序技术来锁定TREM2基因。随后，科学家Aleksandra Wojtas在Rosa Rademakers博士的佛罗里达梅奥诊所实验室进行了额外的TREM2测序。这些研究确定了TREM2中的一系列罕见变异，这些变异在1092名阿尔茨海默病患者中比在1107名健康人的对照组中更常见。
最常见的变异R47H随后在对大量阿尔茨海默病患者和对照组的后续研究中进行了评估。密涅瓦·卡拉斯基洛博士是佛罗里达州梅奥诊所史蒂文·扬金医学博士实验室的科学家，他率先提出了直接的建议基因分型并对R47H进行分析DNA样本来自1994名阿尔茨海默病患者和4062名“对照组”参与者(被证实没有患有阿尔茨海默病的人)。患者和对照组由梅奥诊所的医生进行评估，这些医生由丹尼斯·迪克森医学博士、尼尔·格拉夫-雷德福医学博士和罗纳德·彼得森医学博士领导。这些后续研究明确表明，TREM2的R47H变体大大增加了患阿尔茨海默病的风险。
“TREM2变体可能很罕见，但它是强大的，”卡拉斯基略博士说。“在我们的系列研究中，它在1.9%的阿尔茨海默病患者中存在，而在对照组中只有0.37%。这种强烈的影响可以与公认的遗传变异APOE 4相媲美，在我们的研究中以及由deCODE领导的与我们一起发表的独立研究中都观察到了这一点。R47H并不是完全渗透的，这意味着并不是所有携带该变体的人都会患上阿尔茨海默氏症，在那些人中，其他基因和环境因素也会发挥作用，但就像载脂蛋白e 4一样，它确实会大大增加风险。”
杨金博士评论说:“R47H是第一个显示出与阿尔茨海默病密切相关的金发女孩变体。”现在使用新的测序技术进行鉴定，金发变体是一种重要的罕见变体类型，之所以如此命名，是因为它们刚刚好，不是太罕见，而且足够强，在后续的基因型研究中表现出高度显著的相关性，比如在梅奥进行的研究。
“有一个广泛的共识，预防将是管理阿尔茨海默病的最佳方式，”Younkin博士说。“在我看来，像APOE 4这样的常见变体和像TREM2 R47H这样的金发女孩变体很重要，因为原则上，它们可以用来识别许多患有阿尔茨海默病的高风险健康人，这些人适合进行预防试验。由高风险基因变异驱动的阿尔茨海默病患者经常将这些变异遗传给他们的孩子。我们现在知道，阿尔茨海默病的病理需要很长时间才能产生症状，因此，理想情况下，感染这些变异的儿童应该在他们年迈的父母被诊断出来时开始预防。”
Rademakers博士说:“在我们的研究中发现的变异确定了一个有趣的新阿尔茨海默病基因TREM2，它与免疫系统有关。”“这与其他将免疫系统与阿尔茨海默病联系起来的证据非常吻合，但还需要进一步的研究来确定R47H实际上是通过改变免疫功能来发挥作用的。”幸运的是，这种变体改变了TREM2中的一个氨基酸，这将极大地促进随后的生物学研究。”
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