研究对遗传性高胆固醇推荐的基因检测策略的有效性提出了质疑

研究首次在网上发表《柳叶刀》提供了新的证据，表明临床诊断为家族性高胆固醇血症(FH)的很大一部分个体遗传了几个基因的小效应变化(多基因)的组合，而不是单一基因的大效应突变(单基因)。这些发现对大多数关于FH家庭筛查的国家指南有影响，这些指南提倡对所有临床诊断为FH的个体的亲属进行检测，包括英国国家健康和临床优化研究所(NICE)的指南。

“级联(家族)测试了大约40%的糖尿病患者临床诊断如果存在FH和可识别的致病突变，则可以减少筛查剩余60%无可识别突变患者亲属的工作人员和筛查费用。这项研究的负责人、来自伦敦大学学院的英国心脏基金会教授史蒂夫·汉弗莱斯说:“这很可能更具成本效益，但要证明这一点还需要更详细的分析。”

FH是一种最常见的遗传性疾病，影响着全世界1200多万人(占总人口的1 / 500)。它会导致高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或“坏胆固醇“如果不及时治疗，会导致5到8倍的早期风险冠心病(冠心病)。尽管有充分证据表明早期发现并使用他汀类药物治疗可以显著提高预期寿命，但至少75%的FH病例仍未被发现、未经治疗或治疗不当，因此FH患者的识别仍需改进。

基于单基因遗传的假设，NICE推荐了基于dna的级联筛查，以确定其他患有FH的家庭成员，谁将受益于治疗，一级亲属有50:50的机会患有这种疾病。然而，60%临床怀疑FH的人在已知导致FH的三个基因(LDLR、APOB或PCSK9)中没有任何可识别的突变。

汉弗莱斯解释说:“目前的研究旨在调查在大范围基因中遗传了许多小影响ldl -胆固醇升高序列差异的个体是否可能接受FH的临床诊断，这将影响任何级联筛查计划的疗效，因为在这种情况下发现LDL-C严重升高的亲属的几率将低于预期的50%。”

最近的遗传学研究已经确定了许多与LDL-C水平的小增量相关的常见遗传变异。对321例突变阴性的英国FH患者、319例已知突变的英国FH患者以及来自英国白厅II研究的3020名健康个体(对照组)的血液样本进行了这些单核苷酸多态性(SNPs)的基因分型。

根据遗传的风险相关基因副本的数量，每个参与者都被分配了一个加权的ldl - c升高基因评分。通过对来自比利时的700多名FH患者的样本重复分析，验证了结果。

结果表明，临床怀疑但突变阴性的FH与遗传数量大于平均的小效应ldl - c升高序列差异相关。

根据Humphries的说法，“我们建议FH的临床诊断应该局限于那些可以检测到突变的人，而那些没有检测到突变的人应该给予多基因高胆固醇血症的临床诊断。两组患者都需要他汀类药物治疗，但FH级联检测的成本效益将取决于是否有多基因或单一突变原因。”

来自美国辛辛那提代谢和动脉粥样硬化研究中心的Evan Stein和来自南非约翰内斯堡金山大学的Frederick Raal在一篇相关评论中写道:“所有没有继发病因的LDL-C浓度升高的人，尤其是如果他们有过早冠状动脉疾病的家族史，根据临床标准，都应该被诊断为FH。增加小基因SNP分析的复杂性，消除级联LDL-C和亲属临床检测病人多基因FH似乎并不合理，甚至可能是转移注意力的。”

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