临床前研究表明新型抑制剂有可能克服RAF、MEK抑制剂引起的耐药

根据4月6日至10日在华盛顿举行的2013年AACR年会上公布的临床前数据，一类新的研究药物可能有助于治疗由BRAF或KRAS/NRAS基因突变导致的癌症患者，包括那些对直接针对BRAF的治疗方法产生耐药性的患者。

默克公司正在研发的这些新药针对的是ERK蛋白。ERK蛋白是MAPK信号通路的组成部分。在这一途径中，它们在RAS下游发挥作用，BRAF和MEK。BRAF和MEK抑制剂已在携带BRAF基因突变的黑色素瘤患者中显示出临床疗效。

“MAPK通路一直是密集研究的主题，以开发针对MAPK通路组分的抑制剂癌症的治疗默克研究实验室发现肿瘤学团队负责人Ahmed Samatar博士说。“不幸的是，肿瘤反应通常是短暂的，对治疗的耐药性通常与下游模块ERK1/2的通路再激活有关。”

Samatar和他的同事们假设，由于BRAF或RAS突变，由激活的MAPK通路驱动的肿瘤细胞中抑制ERK可以提供一种抑制肿瘤细胞生长的手段。研究人员使用一种新型ERK抑制剂SCH772984来验证这一理论。

他们的结果表明，SCH772984在培养的BRAF、NRAS或KRAS突变的人肿瘤细胞中是ERK1/2的有效抑制剂。这种药物也诱发了肿瘤回归当在小鼠模型中测试时。

此外，SCH772984抑制MAPK信号通路细胞增殖在对BRAF和MEK抑制剂单独或联合抗药的人类肿瘤细胞中。

Samatar说:“接受BRAF和/或MEK抑制剂治疗的癌症患者容易通过ERK的重新激活产生耐药性。”“ERK抑制剂可能为治疗这些耐药肿瘤患者提供了一种手段，ERK抑制剂与BRAF或MEK抑制剂联合使用也可能提供了一种克服耐药性的策略。”

Samatar及其同事已经在实体瘤患者中启动了一项研究性ERK抑制剂的I期临床试验。

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