'RNA海绵'机制可能导致ALS / FTD神经变性

最近鉴定了ALS（肌萎缩外硬化硬化）和FTD（胎儿痴呆）的最常见的遗传原因是基因C9ORF72中的改变。但是，突变如何导致神经变性疾病出现神秘。埃默里大学医学院的研究人员已经证明，这种ALS / FTD突变可能有害，因为它产生了“RNA海绵”，浸泡了一种结合RNA的重要调节蛋白质。

结果在线在线公布了国家科学院的诉讼程序，早期版。

“我们认为RNA本身是疾病机制的一部分，”埃默里大学医学院神经内科助理教授的助理托马斯Wingo，MD联合作用。“在细胞文化中和果蝇，我们能够表明我们可以加入由RNA耗尽的蛋白质并改善问题。“

该发现提供了对ALS和FTD的疾病机制的洞察，这两者都在C9ORF72改变和在其他情况下。它表明某些形式的Als / FTD可以具有常见的元素，其具有由非编码重复引起的其他神经变性障碍，例如肌肌营养不良，纺丝术共济失调和脆弱的X相关震颤/共济失调综合征。

高级作者是彭锦，博士，教授人类遗传学在埃默里大学医学院。第一作者是前研究生，Zihui Xu，博士，现在在华中科技大学，研究专家Mickael Poidevin。

Als是一种致命的疾病，其中脑和脊髓脱泥的运动神经元。随着疾病的进展，患者失去了行走，谈话和呼吸的能力。FTD是一种痴呆症的形式，其中患者主要经历行为，人格或语言的恶化。

许多神经根学家和研究人员认为这些条件是共享临床和病理特征。几种基因中的突变与ALS和FTD都相关联，这表明它们具有共同的机制。然而，大多数病例被认为是零星的，这意味着他们没有明确的家族史。

2011年，在C9ORF72中确定了突变，作为最常见的遗传原因ALS和FTD，占每种疾病病例的5％至7％。突变似乎没有影响C9ORF72编码的蛋白质。相反，它扩展了一种重复性DNA，使得序列“GGGGCC”重复在编码蛋白质的基因部分之外的数百次。

这看起来类似于其他神经变性障碍，例如肌肌营养不良，纺丝大脑营养不良和脆弱的X相关震颤/共济失调综合征的“非致重复”扩展。

一些研究人员报道，GGGGCC重复产生转化为在细胞中聚集的异常蛋白质的RNA。这些蛋白质聚集体被认为对神经元有毒。Emory研究人员有另一种解释：GGGGCC重复RNA本身是有毒的。

埃默里团队测试了生产GGGGCC重复RNA的影响，该反复RNA对培养的哺乳动物神经元细胞进行了毒性，并导致果蝇中的神经变性。当在苍蝇的电动机神经元中产生重复RNA时，苍蝇的电动机活性降低。

重复RNA似乎有害，因为当过度引发时，它螯合称为PURα的蛋白质，其粘在GGGGCC重复上。科学家曾发现PURα是神经元发展所必需的，并且参与神经元中RNA的运输。发现神经元细胞或苍蝇产生更多PURα以补偿RNA造成的毒性，埃默西科学家发现。

“对于ALS和FTD，这表明靶向毒性RNA本身或其与PURα的相互作用的抗病策略，”Jin说。“它还提示存在普遍基于RNA的机制，有助于几种神经变性疾病。”

螯合PURα似乎导致受ALS / FTD影响的患者的神经元内的再分分配。Emory团队能够检测含有C9ORF72突变的个体的脑组织样品中的含有Purα的含糊的“包合物” - 以及其他具有FTD但没有C9ORF72突变的个体。

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