“细胞”文章揭示了乳腺癌和卵巢癌化疗的新耐药机制

据估计，5%至10%的乳腺癌和卵巢癌是家族性的，也就是说，这些肿瘤可归因于父母BRCA1或BRCA2等基因的遗传突变。在患有这些突变的患者中，目前正在进行临床试验的PARP抑制剂已显示出令人鼓舞的结果，使其成为个性化癌症治疗的新选择，是标准化疗的替代方案。然而，最新的研究表明，这些患者中的一小部分对这种药物产生了耐药性，因此不再对这种新治疗产生反应。

该研究小组由西班牙国家癌症研究中心研究员Óscar Fernández-Capetillo领导，他是基因组不稳定性小组的负责人国家癌症研究所参与了一项研究，该研究描述了为什么肿瘤携带BRCA1和BRCA2突变停止对PARP抑制剂药物的反应。

“PARP抑制剂只对DNA修复机制受损的肿瘤有毒性，比如那些含有BRCA1/2突变的肿瘤”María Nieto-Soler说，Fernández-Capetillo团队的研究人员。

根据研究人员的说法，当这些肿瘤除了具有BRCA1和/或BRCA2突变外，还含有其他蛋白质(如53BP1或PTIP)的二次突变时，问题就出现了，这些蛋白质的功能是抑制DNA修复．在这些情况下，突变相互补偿，即肿瘤细胞恢复修复DNA的能力，药物就会停止工作。

Fernández-Capetillo说:“这是第一批证明继发性突变可以使肿瘤在面对特定治疗时产生耐药性的研究之一，在这种情况下，PARP抑制剂”。

带有继发性突变的新诊断测试

当研究人员比较不同的治疗方法时，他们观察到，对于那些带有BRCA1和/或BRCA2突变的肿瘤，同时在53BP1或PTIP中也出现突变，使用顺铂的标准治疗比个性化治疗更有效。

Fernández-Capetillo解释说:“这些数据表明，只有含有BRCA1和/或BRCA2突变的患者，而不是我们所描述的次要基因突变的患者，才可能使用PARP抑制剂进行有效的个性化治疗”，并得出结论:“我们的结果表明，当BRCA基因存在缺陷时，在决定治疗之前，需要对家族性乳腺癌和卵巢癌患者的53BP1和PTIP基因进行评估。”

在这种情况下，研究人员打算警告个体化药物的医疗保健提供者，除了寻找新的药理化合物的药物敏感性标记外，挑战还包括寻找次级耐药标记。其目的是显著改善治疗效果。

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