研究确定了新的罪魁祸首,可能使老化的大脑容易神经退行性疾病
蛋白质的稳定积累在健康、衰老的大脑可以解释老年人的脆弱神经退行性疾病,一项新的研究由斯坦福大学医学院研究人员报道。
这项研究的意想不到的发现可以从根本上改变科学家们认为对神经退行性疾病的方式。
制药行业已花费数十亿美元在徒劳的临床试验针对治疗阿尔茨海默病的清除大脑物质称为淀粉样斑块。但新发现发现了另一个机制,包括一个完全不同的物质,不仅可能位于根其他神经退行性疾病和阿尔茨海默氏症,但,也许,甚至伴随正常老化的更微妙的下降。
这项研究发表在8月14日的神经科学杂志》上表明,随着年龄增长,一种叫做C1q的蛋白质,著名的免疫反应的主要发起者,越来越多的小屋在接触点连接神经细胞大脑一个另一个。C1q浓度升高在这些接触点,或突触,可能使他们容易发生灾难性破坏brain-dwelling免疫细胞,如催化事件时触发脑损伤,全身感染或一系列的小中风释放了第二组突触上的物质。
”没有其他蛋白质显示增加与正常大脑衰老那样深刻,”本·巴尔说,医学博士,博士、教授、神经生物学和这项研究的资深作者。考试的老鼠和人类大脑组织显示多达300倍C1q与年龄相关的积累。
勤奋和聪明才智的发现成为可能的研究的主要作者,亚历山大·斯蒂芬博士,博士后学者巴尔的实验室。斯蒂芬筛选向上20000抗体之前找到一个结合C1q。(蛋白质、抗体产生的免疫系统,遵循特定的“生化形状,”入侵的病原体表面特征等)。
比较从不同年龄段的小鼠脑组织,以及后期的样本一个2个月大的婴儿和一个年长的人,研究人员表明,这些C1q存款不是随机分布在神经细胞,但相反,主要集中在突触。分析一系列年龄小白鼠的大脑切片显示,动物的年龄,存款遍布大脑。
“第一的大脑区域显示显著增加C1q海马体和黑质,精确的大脑区域最脆弱的神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症,分别“巴尔说。另一个地区的影响在早期,梨状皮层,与嗅觉有关的损失往往预示着神经退行性疾病的发病。
其他科学家观察到适中,与年龄有关的增加(3至4倍的)大脑信使rna分子水平负责传递的遗传指令制造C1q细胞中的蛋白质合成器。测试信使rna水平被认为是合理的代理多少特定的蛋白质产生快速、简单和廉价而分析蛋白质。
但在这项研究中,巴尔和他的同事使用生化蛋白质本身的措施。“300倍C1q水平上升,我们看到在两岁mice-equivalent 70或80岁humans-knocked袜子,”巴尔说。“我并不期望。”
C1q是第一个面糊immune-response-triggering蛋白质的一个20人的团队,统称为补充系统。C1q能够执着于表面的异物如细菌或我们自己的死亡或垂死的细胞。发起一个分子链称为补体级联反应。一个接一个,系统的其他蛋白质一瞥,涂层的细胞或块碎片。这反过来吸引的注意力杂食的免疫细胞吞噬目标。
大脑都有自己的一组免疫细胞,叫做小胶质细胞,它可以分泌C1q。还有一些大脑细胞,称为星形胶质细胞,分泌C1q所有的求补系统“队友”。The two cell types work analogously to the two tubes of an Epoxy kit, in which one tube contains the resin, the other a catalyst.
先前的巴尔的实验室工作表明,补体级联大脑发展中起着至关重要的作用。年轻的大脑产生过多的突触,创建一个广泛的选择的潜在形成新的神经回路。这些突触增强或削弱随着时间的推移,在应对大量使用或忽视。不负责任的连接噪声有助于系统的存在,所以成熟的大脑结构的效率改进如果这些未充分利用的突触修剪掉。
在2007年的一篇论文细胞,巴尔的集团报道,补体系统在正常的突触修剪至关重要,开发大脑。在神经元,然后在2012年,与哈佛大学神经科学家的实验室合作贝丝Stevens博士,他们表明这是专门microglia-the大脑的内部免疫细胞——攻击和摄取complement-coated突触。
巴尔现在认为类似的事情发生在正常老化的大脑。C1q,但不是补充的其他蛋白质组件系统,逐渐成为高度普遍在突触。本身这个C1q积累不触发批发突触损失,研究人员发现,虽然它似乎影响他们的表现。生产能力的老老鼠C1q已经消除了对记忆和学习测试中巧妙地表现的更好比正常的大老鼠。
不过,这叶子衰老的大脑的突触栖息在灾难的边缘。随后的事件如脑外伤,严重的肺炎或者一系列的小中风,一些老年人的经验可能会煽动astrocytes-the第二管环氧树脂设备开始分泌另求补系统突触破坏所需蛋白质。
大多数细胞在体内有自己的complement-inhibiting代理。这可以防止健康组织的大规模损失在免疫攻击入侵的病原体或坏死组织残骸在伤口愈合。但神经细胞缺乏自己的补体抑制剂的供应。当星形胶质细胞被激活,他们随后释放C1q的队友可能引发synapse-destroying横冲直撞,传播“像火燃烧通过大脑,”巴尔说。
“我们的发现可能解释long-mysterious脆弱性特别是衰老的大脑的神经退行性疾病,”他说。“孩子们不要让阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的。深刻的激活补体级联,与大量的突触相关损失,是阿尔茨海默病的基本特性和许多其他神经退行性疾病。人认为这是由于突触损失引发炎症。但我们的研究结果表明,活化补体级联的驾驶突触损失,而不是相反。”
2011年,巴尔共同创立一个公司,Annexon,开发药物抑制补体级联治疗阿尔茨海默氏症、青光眼、帕金森氏症、中风、多发性硬化症和其他一些神经退行性疾病的特点是大量的突触的损失。Annexon授权多个相关专利申请斯坦福,提起他们。
其他研究的斯坦福大学的合著者丹尼尔·麦迪逊博士,分子和细胞生理学副教授;比较医学人士Shamloo博士,副教授;博士后学者劳伦斯Coutellier博士和何塞玛丽亚马特奥,博士学位;研究助理艾米莉洛夫莱特;和研究生多米尼克•伯恩斯。
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