切断黑色素瘤细胞的所有逃逸点

尽管近期批准的治疗方法成功治疗先进的黑色素瘤，但转移性癌细胞仍然不可避免地对药物造成抗性。在杂志中细胞的报道黑素瘤可以进化出对braf和MEK抑制剂这两种强大药物组合的耐药性。

他们发现，耐药黑色素瘤获得了MEK2基因的突变和突变BRAF的多个副本致癌基因，同时降低对两种药物目标的敏感性。他们的调查结果也发现了一个新的潜在目标黑色瘤治疗，一种叫做S6K的蛋白质。此外，在黑色素瘤的实验室模型中的早期研究表明，药物抑制剂的三重组合停止了抗性肿瘤的生长。

“黑素瘤特别擅长自我重组抗癌药物失去了他们的效果，我们必须继续致力于这种疾病，以阻止它可以逃避治疗的所有点，“Wistar的NCI指定癌症中心和Wistar成员的助理教授兼助理教授说，杰西维拉纳研究所的黑色素瘤研究中心。“目前有可能阻止导致S6K的途径的治疗方法，但我们也对S6K本身的发展抑制剂感兴趣。”

黑色素瘤是最致命的，最具侵略性的形式皮肤癌。虽然早期黑素瘤的手术治疗导致90％的治愈率，但先进的黑色素瘤对化疗抗性耐抗性，并且具有在整个身体中转移或传播或传播的趋势。根据世界卫生组织的说法，该疾病的病例继续在国际上升起，这有助于刺激研究BRAF和MEK抑制剂等疗法。

BRAF抑制剂是针对BRAF基因的一种特定突变导致近50%的黑色素瘤病例而开发的。BRAF蛋白是MAP激酶通路的一部分，这是一条酶促反应——包括在癌症中通常过度激活的mek酶。

“组合BRAF和MEK抑制剂被认为是对地图激酶途径的一枪，”villanueva说，“虽然它被认为是在临床中成功的，但一些肿瘤没有响应，其他肿瘤也没有抗衡抗性，强调对新的需要治疗策略。“

随着癌症临床医生开始看到患者对BRAF和MEK抑制剂产生耐药性，Wistar团队开始探索肿瘤产生耐药性的机制。他们发现，黑色素瘤细胞对每种酶使用不同的策略。例如，MEK2的突变会使抗mek治疗无效。为了战胜BRAF抑制剂，幸存的黑色素瘤细胞显示了大量BRAF突变基因的副本，足以压倒抗BRAF药物。

维兰纽瓦说:“BRAF基因的拷贝太多了，无法被阻断，这变成了一场数字游戏，突变取胜了。”“增加BRAF抑制剂的剂量可能是一种解决方案，但这不能在不引起严重毒性反应的情况下对患者进行。”

他们推理的可能答案在PI3K / MTOR途径中，信号传导酶的网络经常在内部活跃黑色素瘤细胞。然而，他们可以发现任何迹象表明，沿着众所周知的途径涉及癌症的任何“常规嫌疑人” - 在BRAF / MEK抵抗中有任何明显的部分。直到他们在仍然“下游”之前，他们发现它们发现持续激活S6K，似乎处于P13K / mTOR和Map激酶途径合并的点的酶。

因此，研究人员尝试在黑色素瘤的小鼠模型中尝试对BRAF，MEK和PI3K / MTOR（因为目前没有有效的S6K抑制剂）的组合。“患有三重药物组合，肿瘤减缓并停止生长，”Villanueva解释说。

虽然两种药物的鸡尾酒（BRAF和PI3K / MTOR的组合抑制剂他们假设同时使用三种药物可能更有效，而且直觉上毒性更小。维兰纽瓦说:“我们对患有黑色素瘤的小鼠进行了三周的跟踪研究，肿瘤保持稳定，小鼠没有显示出任何明显的毒性迹象。

“对于患者来说，将三联组合疗法引入使用并不简单的事情，”瓦拉纳瓦说，“但现在我们有一种机制和合理的方法，可以制定新药和更有效的组合，旨在解决黑色素瘤中耐药性。我们的研究结果也可能为其他形式的转移性癌症提供重要的课程。“

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