新的生物标志物可能有助于指导黑色素瘤患者的治疗
根据10月19日至23日举行的AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议的研究结果，一种功能性生物标志物可以预测BRAF突变黑色素瘤是否对靶向BRAF的药物有反应，可以帮助指导这些癌症患者的治疗。
大约50%的黑色素瘤存在BRAF基因突变，美国食品和药物管理局已经批准了两种针对BRAF的药物用于此类癌症的治疗。然而，并不是所有的braf突变黑色素瘤患者对这些治疗都有反应，而且大多数最初有反应的患者最终会复发，因为他们的肿瘤对braf靶向药物的效果产生耐药性。
“我们的研究已经确定减少磷酸化Ryan B. Corcoran医学博士说，他是马萨诸塞州总医院癌症中心和哈佛医学院的Damon Runyon临床研究员和助理教授。“重要的是，我们已经开发了一种微创方法来快速监测治疗后患者S6磷酸化水平的变化。肿瘤细胞。因此，我们认为我们可以快速确定患者是否可能对braf靶向治疗有反应药物并有助于加快治疗决策，尽管我们需要在更大规模的临床研究中验证这一点。”
BRAF基因突变导致不适当的BRAF蛋白活性，进而导致肿瘤细胞中大量其他蛋白质的不适当激活的级联。因此，Corcoran和他的同事们研究了BRAF突变黑色素瘤细胞株对BRAF靶向药物vemurafenib的应答和耐药性中BRAF下游蛋白的活性是否存在差异。
他们发现，在体外和小鼠实验中，vemurafenib治疗后，蛋白S6磷酸化水平的降低与braf突变黑色素瘤细胞系对该药物的反应有关。
然后，他们分析了9名braf突变黑色素瘤患者在开始使用braf靶向药物治疗之前和之后的肿瘤活检中的S6磷酸化。与治疗前相比，6名患者在治疗后肿瘤细胞S6磷酸化水平较低，这与无进展生存期改善近5倍相关。
最后，研究人员评估了一种快速实时监测肿瘤细胞中S6磷酸化水平的方法。他们发现，在接受braf靶向药物治疗的前两周和治疗期间，通过细针穿刺活检，他们可以可靠地评估肿瘤细胞中S6磷酸化水平病人，处理后S6磷酸化水平下降与治疗响应。
“许多已知的驱动各种癌症的信号通路调节S6的磷酸化，而不仅仅是BRAF通路，”Corcoran说。“因此，我们正在研究S6磷酸化是否可以成为针对黑色素瘤以外癌症的这些途径的治疗反应的生物标志物。”
进一步探索
主持人:Ryan B. Corcoran，医学博士，博士
题目:快速评估TORC1抑制作为预测braf突变黑色素瘤患者对RAF和MEK抑制剂反应的功能性生物标志物
选择性RAF和MEK抑制剂的临床发展改变了~50%的黑色素瘤患者的肿瘤有BRAF突变的治疗。然而，这些患者中有相当大的比例对治疗没有反应，而且大多数反应是部分的和短暂的。尽管在braf突变的黑色素瘤中发现了多种耐药机制，但尚未建立临床有用的生物标志物来预测哪些患者最有可能对RAF或MEK抑制剂表现出敏感性或耐药性。我们发现，通过核糖体蛋白s6 (P-S6)磷酸化水平的降低来衡量RAF或MEK抑制剂对TORC1活性的抑制，是一种功能性的生物标志物，可以有效地预测braf突变黑素瘤细胞系体外和小鼠异种肿瘤移植物的敏感性。在敏感黑色素瘤中，TORC1和P-S6在RAF或MEK抑制剂的作用下被抑制，但在耐药黑色素瘤中，TORC1活性保持不变，在某些情况下，尽管这些抑制剂强烈抑制了MAPK信号。在小鼠模型中，抑制MAPK后抑制TORC1对于诱导细胞凋亡和体内肿瘤反应是必要的。值得注意的是，在braf突变黑色素瘤患者治疗前和开始RAF抑制剂治疗后的配对活检中，p - s6抑制与无进展生存显著改善相关[HR 0.19, 95% CI 0.01-0.84, p=0.03]。最后，我们发现，在接受RAF抑制剂治疗前和治疗前2周，通过多路定量免疫荧光显微镜对患者进行连续细针穿刺活检，可以实时监测患者肿瘤细胞中P-S6的变化。该方法提供了一种微创的方法，可以在传统的影像学检查肿瘤体积变化明显之前，快速监测治疗效果。总之，这些结果表明，在启动RAF抑制剂治疗后，P-S6的抑制是一个强大的潜在功能性生物标志物，可以指导braf突变黑色素瘤患者的治疗，并提供了一种强大的方法来监测任何潜在信号通路的变化，以响应患者的靶向治疗。
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