遗传基因变异与高风险儿童白血病和更高的复发风险有关
由圣裘德儿童研究医院的科学家领导的研究发现,一种遗传基因变异与患儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)亚型的风险增加了近四倍,这种亚型与预后不良有关。这项研究发表在今天的科学杂志网络版上自然遗传学.
在GATA3基因中发现高危变异。研究人员报告说,这种基因的高风险版本在西班牙裔美国人和其他具有高美洲原住民血统的人中比其他种族背景的人更常见。40%的西班牙裔美国人携带这种高风险变体,而欧洲血统的人携带这种高风险变体的比例为14%。在这项研究中,种族是通过与祖先相关的基因变异来定义的,而不是个人自我报告。
众所周知,西班牙裔儿童患ALL和死于这种疾病的风险更高。这是圣犹达一系列研究中最新的一项,报告了少数人的遗传DNA变异之间的联系基因以及西班牙裔儿童患ALL的风险增加。
这是第一个将遗传遗传联系起来的研究遗传变异发展为费城染色体样ALL (ph样ALL)白血病亚型的风险增加。携带高风险版本GATA3的个体比那些遗传了不同版本基因的人患Ph-like ALL的可能性高3.85倍。携带高风险变异的患者也更有可能治疗效果不佳,最终癌症复发。
相当大比例的高危GATA3变异患者也有肿瘤基因改变,包括突变、基因缺失和染色体重排,这些都是ph样ALL的标志。这些变化发生在基因中,包括调节血细胞生长和成熟的CRLF2、JAK和IKZF1。
“直到最近,人们还不知道为什么一个孩子首先会发展出一种特定的ALL亚型,以及遗传基因变异是否会使一个人倾向于一种亚型,也会影响他或她对治疗的反应,”通讯作者Jun J. Yang博士说,他是圣裘德制药科学系的助理成员。“在这项研究中,我们发现了对ph样ALL易感性的遗传基础,但更重要的是,有证据表明,宿主和肿瘤基因组可能相互作用,从而影响ALL发展和存活的风险。”
这项研究是与儿童肿瘤小组合作完成的,这是一个总部位于美国的研究合作研究小组儿童癌症研究和临床试验。这项研究包括680名参加COG临床试验的患者。
ph样ALL占儿童ALL的15%,与复发风险高和预后差有关。ALL是最常见的儿童癌症。虽然目前小儿ALL的总治愈率约为90%,但只有63%的ph样ALL患儿在五年后存活并无癌症。Yang补充说,需要更大的人群研究来评估与这些遗传变异相关的风险。
GATA3携带着一种被称为转录因子的蛋白质的组装指令,这种蛋白质可以打开或关闭其他基因。GATA3蛋白和GATA基因家族的其他成员在各种血细胞的正常发育中起着至关重要的作用。GATA3基因的改变与其他血癌有关,包括霍奇金淋巴瘤。
高风险的GATA3变异是通过一个包含718,890个常见遗传变异(称为单核苷酸多态性,或SNPs)的文库来鉴定的,该文库对75名患有ph样ALL的儿童(436名)进行了DNA筛查孩子们其他ALL亚型和6661例无ALL的患者。58%的ph样ALL患者携带该基因的高风险版本,相比之下,29%的其他ALL亚型患者携带该基因,20%的非ALL亚型患者携带该基因。当研究人员在其他Ph-like ALL亚型患者、其他年轻ALL患者和未患病的个体中检查高风险变体时,他们发现携带高风险版本的比例相似。
研究人员发现证据表明,该基因的高风险版本与实验室中生长的细胞中GATA3蛋白的显著增加有关。研究人员还发现证据表明,白血病细胞中过量的GATA3活性导致其他反映ph样ALL的基因活性的变化。“因为这种变体导致出生时GATA3的更高表达,我们怀疑GATA3水平的增加可能为以后发展Ph-like ALL奠定了基础,”圣裘德制药科学系博士后、第一作者弗吉尼亚·佩雷斯-安德鲁博士说。
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