研究人员识别的表型转换可以使黑色素瘤肿瘤转移和耐药
(bob游戏医疗Xpress)——了解癌症的挑战正试图确定驱动转移的机制,或肿瘤细胞的过程能够传遍全身。为了调查转移,威斯塔研究所的研究人员专注于过程涉及表型外,外表基于遗传编码的肿瘤细胞。据研究人员介绍,“表型转换”可能参与改变的黑色素瘤肿瘤通过改变蛋白质的数量和类型,点个人黑色素瘤细胞表面的受体在肿瘤。确定表型患者表现出可以帮助确定哪些患者更有可能受益于现有的药物,同时提供一个机会来创造新的靶向治疗。
这项研究结果发表在《华尔街日报》癌症的发现,目前网上。
“我们能够首次展示,不同的受体在单个信号通路,在这种情况下,Wnt信号通路,可以指导的表型可塑性肿瘤细胞,尤其是Wnt5A信号的增加会导致高度侵袭性肿瘤细胞的增加对现有治疗转移性不敏感黑素瘤说:“Ashani Weeraratna博士,助理教授肿瘤微环境和转移项目纯种的nci指定癌症中心,和高级通讯作者的手稿。
而黑色素瘤占不到5%的皮肤癌病例,是最致命的疾病,导致大多数的死亡与皮肤有关癌症据美国癌症协会。患者的5年生存率转移性黑色素瘤15至20%,而新的靶向治疗旨在抗击疾病根据一个人的基因已经成为近年来,这些药物在许多患者并不特别有效,和许多人做反应良好药物往往最终成为抵抗他们。这使得理解晚期黑素瘤的内部流程可以在工作中更重要的是开发新的治疗方法。
Weeraratna和她的团队关注Wnt5A, Wnt信号分子被发现在增加水平转移性黑素瘤。为了Wnt5A促进表型从早期就转移性肿瘤的形成时间,酪氨酸激酶受体ROR2是必需的。当ROR2不存在,Wnt5A无法促进肿瘤转移。唯一的其他家庭成员已被确认是ROR1,这研究是为了确定ROR1在黑色素瘤的发展可能扮演的角色。
的研究人员能够确定ROR1抑制黑色素瘤细胞的入侵,这受体被Wnt5A和ROR2针对退化。ROR1沉默时,研究人员发现有入侵的速度增加黑色素瘤细胞在体外和体内。研究人员还发现,缺氧-低氧供应肿瘤领域能够诱导一个开关从ROR1 ROR2 Wnt5A水平的增加和结果,表明开关从一个非侵入性ROR1-positive表型入侵ROR2-positive表型发生在肿瘤暴露在低氧条件。研究人员还发现,蛋白质HIF1α需要增加Wnt5A表达。HIF1α移除时,ROR2下降,表明通过HIF1α需要Wnt5A ROR2 upregulation。
确定临床意义,研究者假设黑色素瘤细胞由于BRAF基因突变也高Wnt5A可能不太敏感的vemurafenib治疗,药物通过FDA在2011年BRAF-positive转移性黑色素瘤的治疗。通过测量BRAF细胞系来确定Wnt5A ROR2地位,以及他们对BRAF抑制剂的敏感性,研究人员发现之间的显著相关性BRAF抑制剂阻力和Wnt5A表达式。此外,在一个小的病人,他们发现7 9演示了不到33%的患者临床反应Wnt5A vemurafenib表达了积极的,剩下的只有两个15例患者有38%或更大的临床反应vemurafenib表现出任何Wnt5A表达式。时沉默ROR2在小鼠肿瘤异种移植肿瘤反应更好BRAF抑制剂vemurafenib的同时治疗。相反,当ROR1沉默,成为抗肿瘤药物。
此外,在8个病人经历了BRAF抑制剂治疗,Wnt5A低得多的水平肿瘤细胞治疗前相比,细胞后被检测Wnt5A相同的患者复发。
“通过使用Wnt5A作为生物标志物,我们可以确定哪些病人可能有更好的反应与vemurafenib疗法,帮助延长反应,”Weeraratna说。“也有可能探索ROR2的小分子抑制剂,因为现在有一个明确的联系,成为不仅转移性黑色素瘤的能力,而且therapy-resistant。这之间的联系转移和治疗耐药性是我们找到最令人兴奋和有趣的,作为治疗设计目标一个进程可能产生重大影响的其他。”
