潜在的新药物对乳腺癌和黑色素瘤的靶向治疗有效

根据10月19-23日在AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上公布的结果，诺华肿瘤公司正在开发的周期蛋白依赖激酶(CDK) 4/6小分子抑制剂LEE011在与其他靶向疗法联合测试时，在耐药黑色素瘤和耐药乳腺癌中显示出有希望的结果，并基于这些临床前结果，最近启动了几项I期临床试验。

在许多癌症中，一种称为视网膜母细胞瘤的肿瘤抑制蛋白由于cdk4和6蛋白活性的增加而失活。这会导致细胞增殖失控。CDK4/6的活性受cyclin D调控，其表达通过BRAF和PIK3CA的激活而增加，这两种蛋白分别与一些黑色素瘤和乳腺癌有关。针对BRAF和PIK3CA的药物已经取得了成功，但大多数治疗过的癌症随后对这些药物产生了耐药性。

“化学优化导致了LEE011的发现，据我们所知，它是迄今为止最具选择性的CDK4/6抑制剂，”马萨诸塞州剑桥诺华生物医学研究所肿瘤学副总裁兼全球主管William Sellers医学博士说。bob88体育平台登录“利用最新的癌症基因组学数据和我们对CDK4/6活性在肿瘤细胞生长中的作用的了解，我们已经确定了与LEE011的独特适应症和药物组合，其中LEE011表现出稳健的适应症抗肿瘤活性．

“最值得注意的发现之一是，当与其他靶向药物配对时，LEE011通常能够防止对搭档化合物的耐药性的出现，否则搭档化合物单独给药时就会出现耐药性。”

基于临床前实验的结果，诺华已经在成人癌症中启动了多个I期试验，并在中国启动了一个I期试验小儿癌症正在进行。塞勒斯说:“初步数据显示，LEE011具有良好的耐受性和良好的药代动力学特性。”他说，LEE011和诺华其他药物的联合研究正在进行中。

Sellers和他的同事对培养中的癌细胞进行了初步研究，发现LEE011抑制了癌细胞的生长肿瘤细胞主要是通过在一个叫做G1的“检查点”上阻止细胞增殖。进一步的体内实验表明，由于cyclin D1是BRAF和PIK3CA的靶点，LEE011作为单一药物对患有BRAF突变的黑素瘤小鼠和患有PIK3CA突变的乳腺癌小鼠有效。

当与BRAF抑制剂LGX818在黑素瘤中联合测试时，LEE011在对LGX818敏感或耐药的小鼠中显示出强大的抗肿瘤活性。同样，当与一种实验性PIK3CA抑制剂BYL719联合使用时，LEE011在对BYL719敏感或耐药的乳腺癌小鼠中显示出显著的抗肿瘤活性。

在成人患者的I期临床试验中，研究人员正在测试LEE011作为单一药物治疗依赖于CDK4/6的癌症，包括脂肪肉瘤、套细胞淋巴瘤和头颈部癌症。在正在进行的儿童癌症I期研究中，LEE011正在作为单药治疗成神经细胞瘤和恶性横纹肌瘤。

“CDK4/6抑制提供了一种直接攻击定义癌症的不受控制的生长的新策略。LEE011是一种新的高选择性CDK4/6抑制剂，诺华希望它能带来临床效益，我们正尽快将其应用于患者。”Sellers说。