有针对性的临床实验的治疗在肺癌可能克服crizotinib抵抗
pf - 06463922,一种试验性药物是由辉瑞公司开发,有望成为一种新的治疗选择的肺癌病人窝藏异常筛选基因,根据临床结果的AACR-NCI-EORTC国际会议上提出分子靶和癌症治疗,10月19号举行。
大约3 - 5%的肺癌港筛选基因异常。药物crizotinib(结果),哪些块体内碱性蛋白激酶活性,批准2011年8月由美国食品和药物管理局(fda)治疗病人这些肺癌。尽管强劲反应crizotinib观察肺癌窝藏碱性基因异常,绝大多数最终成为抵抗药物的影响。在许多情况下,耐药性,因为基因突变的筛选。
“抵抗靶向疗法如crizotinib当治疗癌症患者是一个主要的挑战,”托德说我们学院,博士,副研究员在肿瘤学研究单位在辉瑞公司在圣地亚哥,加利福尼亚州。“我们的目标是利用一切我们已经了解了设计目标激酶的药物筛选和肺癌的方式产生抗药性crizotinib开发最好的下一代筛选抑制剂。
“我们的临床前研究表明,我们在实现我们的目标方面取得进展:pf - 06463922有强有力的ALK-inhibiting活动,它能够抑制所有crizotinib-resistant筛选突变体在病人中发现到目前为止,它可以有效地进入大脑。我们对这些临床结果感到兴奋和非常希望他们会转化为有意义的反应在诊所。”
精心设计pf - 06463922后,我们和他的同事首先在细胞化验表明,它强有力地抑制活性的筛选和所有八个突变形式的碱性导致患者抵抗crizotinib肺癌。然后显示,pf - 06463922抑制肿瘤的生长窝藏三个crizotinib-resistant筛选突变体,包括最耐碱性突变,G1202R,老鼠。
进一步分析表明,pf - 06463922容易进入了老鼠的大脑,老鼠,和狗。在老鼠中,大脑的pf - 06463922水平的百分之二三十的pf - 06463922血液中的水平。这可能是临床相关,因为大量的肺癌患者将开发脑转移的过程中他们的疾病,根据具体,尽管他指出,这将是重要的,看看这些结果在人类动物适用。
我们和他的同事们还发现,pf - 06463922强有力地抑制了蛋白质ROS1,碱性的近亲最近涉及许多癌症类型,包括一些肺癌和脑癌。此外,pf - 06463922有抗肿瘤的影响在两个癌症由ROS1基因的小鼠模型异常,导致研究人员表明,pf - 06463922有潜力作为这个小组的癌症治疗,除了ALK-driven承诺作为一种新的治疗癌症。
更多信息:摘要数字:A277
推荐者:托德我们学院博士。
标题:pf - 06463922,一本小说ROS1 /筛选抑制剂,演示了sub-nanomolar效力对致癌ROS1融合,能够阻止耐药ROS1G2032R突变体在临床肿瘤模型
作者:海伦·y .邹Lars r . Engstrom Qiuhua Li梅丽莎·西鲁,露丝汤唯,回族Wang Konstantinos Tsaparikos,谢尔盖•Timofeevski贾斯汀Lam真嗣山崎,胡锦涛Wenyue Hovhannes Gukasyan,内森李,泰德·w·约翰逊也好Fantin,托托我们学院。辉瑞公司,圣地亚哥,CA
致癌ROS1基因融合(Fig-ROS1)是首次发现在20年前在胶质母细胞瘤细胞。最近,ROS1基因重组进一步发现在多种人类癌症,包括肺腺癌、胆管癌,卵巢癌,胃腺癌,大肠癌,炎症肿瘤染色法,血管肉瘤,和上皮样血管内皮瘤,提供额外的证据ROS1癌症作为一个有吸引力的目标。第一代遇见/筛选/ ROS1抑制剂结果®(crizotinib)已经证明承诺ROS1融合积极NSCLC的临床反应。但类似于被收购耐碱性二次突变结果难治性患者,ROS1激酶域mutant-ROS1G2032R已被确定在ROS1积极NSCLC病人结果有了抗性。因此,迫切需要开发代理商,可以克服这种阻力。
pf - 06463922是一个小说,口头,ATP-competitive ROS1 /碱性小分子抑制剂对ROS1激酶与精致的效力。pf - 06463922抑制催化活性的重组ROS1意味着Ki的< 0.005 nM,抑制ROS1自身磷酸化在IC50值从0.1到1 nM交叉的细胞系窝藏致癌ROS1融合变异包括CD74-ROS1 SLC34A2-ROS1 Fig-ROS1。pf - 06463922也抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡在子——low-nanomolar浓度HCC78人类非小细胞肺癌细胞窝藏SLC34A2-ROS1融合和人类CD74-ROS1 BaF3-CD74-ROS1细胞表达。BaF3细胞工程的表达结果抗CD74-ROS1G2032R突变,pf - 06463922摩尔效力的示威,抗议ROS1G2032R细胞活性或细胞增殖。体内,pf - 06463922标记cytoreductive抗肿瘤功效较低摩尔浓度NIH3T3表达人类CD74-ROS1和Fig-ROS1异种移植模型。pf - 06463922的抗肿瘤功效是剂量依赖和强烈相关抑制ROS1磷酸化和下游信号分子pSHP1 pSHP2 pErk1/2,以及抑制细胞周期蛋白在肿瘤细胞周期蛋白D1。据我们所知,pf - 06463922是第一个报道ROS1抑制剂可以阻止耐药ROS1G2032R突变预测药物相关的浓度。我们的数据表明,pf - 06463922有很大潜力治疗ROS1融合积极癌症包括那些从结果治疗复发的患者由于收购ROS1G2032R突变。
摘要数字:PR10 / B107
推荐者:托德我们学院博士。
标题:中枢神经系统可用性肿瘤是显而易见的吗?发现pf - 06463922,一种新型小分子抑制剂的筛选与临床前/ ROS1大脑可用性和广泛力量反对ALK-resistant突变
作者:泰德•约翰逊(george w . bush),西蒙•贝利本杰明·j·伯克迈克尔·r·柯林斯j . Jean崔朱迪交易,Ya-Li邓,马丁·p·爱德华兹,关爱他,雅基·霍夫曼,罗伯特·l·霍夫曼,楚瑜黄,罗伯特·s·卡尼亚Phuong勒,米歇尔McTigue,保罗·f·理查森辛西娅·l·帕尔默尼尔·w·塞奇,格雷厄姆·l·史密斯,Lars Engstrom Wenyue Hu Hieu Lam贾斯汀l . Lam Tod具体海伦y .邹。辉瑞公司,圣地亚哥,CA
间变性淋巴瘤激酶(alaska airlines)的致癌融合定义人类肺腺癌的一个子集。第一代碱剂crizotinib展示了令人印象深刻的在ALK-fusion阳性肺癌临床益处,FDA批准2011年ALK-fusion积极的非小细胞肺癌的治疗。然而,大多数的激酶抑制剂,患者crizotinib最终发展成耐治疗。获得碱性激酶结构域突变和疾病进展在中枢神经系统(CNS)报告主要贡献者病人筛选抑制剂治疗后复发。功能型crizotinib缺乏重要的大脑渗透,不强有力地抑制活性筛选激酶结构域突变体,所以药物发现项目发起的旨在开发一个第二代碱剂,比现有的碱性更强有力的抑制剂,能抑制耐药筛选突变体和穿透血脑屏障。这些目标在激酶抑制剂的化学空间存在一个相当大的挑战。
这里我们报告,pf - 06463922,一种新型小分子ATP-competitive抑制剂的筛选/ ROS1,显示细腻的效能与non-mutant alaska airlines (Ki < 0.2 nM;细胞IC50 ~ 2 nM)和ROS1激酶(Ki < 0.005 nM;细胞IC50 ~ 0.2海里),证明低摩尔抑制活动面板的碱性激酶结构域突变体代表所有病人的crizotinib耐药突变的报道。更常见的报道L1196M看门人变异显示显著的敏感性pf - 06463922 (Ki 0.7 nM;细胞IC50 16 nM)。pf - 06463922也是非常挑剔,> 100倍对95%的激酶激酶选择性测试在207年重组激酶面板。
特定的设计考虑了导致小说ATP-competitive激酶抑制剂与期望的低过度表达22和乳腺癌细胞系中流出阻力蛋白质,提供优秀的血脑屏障和细胞渗透特性。努力优化配体效率和亲脂性的效率利用基于结构的药物设计方法导致配体有重叠的广谱效力和低流出。单一和重复剂量临床前老鼠体内pf - 06463922的研究展示了出色的口服生物利用度和大脑中枢神经系统可用性与自由曝光大约30%的免费等离子体水平。此外,CNS-directed安全性研究显示没有不良事件预测的有效浓度。预计pf - 06463922以其强有力的活动non-mutant碱性,碱性激酶结构域突变和中枢神经系统转移提供了筛选和ROS1积极的癌症患者的巨大希望。
摘要数字:C253
推荐者:托德我们学院博士。
标题:pf - 06463922,一本小说brain-penetrating小分子抑制剂的筛选/ ROS1强有力的具有广谱杀菌作用筛选耐药突变的临床前模型在体外和体内
作者:海伦·y .邹Lars r . Engstrom Qiuhua Li梅丽莎·西鲁,露丝汤唯,回族Wang Konstantinos Tsaparikos,精卫,谢尔盖•Timofeevski Dac m . Dinh Hieu Lam贾斯汀Lam真嗣山崎,胡锦涛Wenyue Timothy Affolter帕特里克•b . Lappin Hovhannes Gukasyan,内森李,詹尼弗·m·Tursi泰德·w·约翰逊也好Fantin,托托我们学院。辉瑞公司,圣地亚哥,CA
间变性淋巴瘤激酶(alaska airlines)的致癌融合定义人类肺腺癌的一个子集。第一代碱剂结果®(crizotinib)展示了令人印象深刻的在ALK-fusion阳性肺癌临床益处,FDA批准2011年ALK-fusion积极的非小细胞肺癌的治疗。然而,大多数的激酶抑制剂,最终结果患者对治疗有了抗性。获得碱性激酶结构域突变和脑转移是重要贡献者结果治疗后的复发。迄今为止,多种类型的筛选结果耐火患者的激酶结构域突变已确定包括ALKG1269A ALKL1196M, ALKC1156Y, ALKL1152R, ALKF1174L, ALKS1206Y, ALK1151Tins ALKG1202R,约占1/3的患者样本测试。目前,许多第二代筛选抑制剂开发旨在克服结果耐药突变。即使在临床前模型中,一些筛选突变体,如ALKG1202R和ALK1151Tins赋予高的抵抗几乎所有的第二代筛选抑制剂进行测试。
这里我们报告pf - 06463922,一种新型ATP竞争小分子抑制剂的筛选/ ROS1,有效和选择性抑制活动对所有已知的结果中确定耐药突变的病人。pf - 06463922也能够穿透血脑屏障在临床前动物模型。体外,pf - 06463922证明有效的抑制在碱的催化活动和8种不同的筛选突变激酶在重组酶和细胞基础化验(细胞IC50s = 1到65海里)。pf - 06463922还显示强大的非小细胞肺癌细胞的生长抑制活性和诱导细胞凋亡窝藏non-mutant alaska airlines或突变体筛选融合(IC50s = 1到30海里)。体内,pf - 06463922标记cytoreductive活动轴承肿瘤异种移植小鼠表达针对有eml4 - alk, EML4-ALKL1196M, EML4-ALKG1269A EML4-ALKG1202R或NPM-ALK在海里自由等离子体浓度低。这些影响与显著抑制细胞Ki67和有关肿瘤cleaved-caspase3水平增加。此外,pf - 06463922实现大脑暴露的20 - 30%的小鼠的血浆水平,并显著退化老鼠的脑部肿瘤和长期生存轴承原位针对有eml4 - alk EML4-ALKL1196M积极大脑肿瘤移植。pf - 06463922的抗肿瘤功效是剂量依赖和强烈与碱抑制磷酸化和下游信号。我们的数据表明,pf - 06463922是迄今为止最有效的筛选抑制剂报道(据我们所知,对non-mutant或突变体筛选的细胞化验),它演示了巨大潜力治疗筛选融合积极癌症包括结果治疗复发的患者由于各种碱性激酶结构域突变和/或脑转移。
