抗癌药物有更广泛的目标函数比它们的名字所表明的
药物,抑制酶的活性被称为组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)被广泛用于治疗癌症和其他疾病,有两个已经在市场上。佩雷尔曼医学院的研究人员,宾夕法尼亚大学,表明主要HDAC仍然功能在老鼠身上,即使其酶活性是废除,这表明HDAC抑制剂的有益的影响可能不是通过抑制HDAC活动,因此需要重新评估的这类药物的分子靶点。
这项研究出现在网上分子细胞本周,在实验室进行了米切尔的麻风病患者,医学博士博士研究所主任糖尿病、肥胖和新陈代谢。Lazar实验室一直致力于HDAC3十多年来,关注关键作用hormone-mediated这种酶的基因表达调节和新陈代谢。他们之前在鼠标显示消耗的HDAC3肝脏移植的许多参与脂质合成的基因的表达,导致一个了不起的脂肪肝。在最近的研究中,他们把“enzyme-dead”HDAC3蛋白在小鼠肝脏和发现,令人惊讶的是,获救脂肪肝可以在很大程度上。
过去的研究显示,其他几个hdac本质上不活跃,其酶活性依赖于活动的表哥HDAC3。许多研究人员认为不活跃的HDAC酶通过帮助工作负载HDAC3到目标分子催化生化反应。
当前的研究进一步发展了这种情况,建议酶活性可能不是hdac所需执行他们的生物功能。如果这是真的,有益的影响在药物抑制HDAC活性may-despite这些药物是什么不叫实际上是通过HDAC抑制。
目前的研究表明,这个名字HDAC抑制剂可能会误导人。“这些药物得名的因为他们抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂,但我们不知道还有什么他们也抑制,“Lazar指出。
HDAC抑制剂结合锌金属的催化部位HDAC蛋白质。然而,除了HDAC,人体有近300的酶还取决于锌也因此可能被HDAC抑制剂,笔记主要作者郑太阳,博士,博士后Lazar实验室。
这项研究还提出了质疑组蛋白乙酰化作用在调节基因表达的作用。组蛋白是蛋白质的DNA是包裹在细胞核的细胞。醋酸分子得到附加到组蛋白,组蛋白乙酰化作用的过程中,增加相关基因的表达。醋酸hdac,包括HDAC3,移除这些团体,一个动作与基因的表达。
Lazar集团的研究显示,这条规则都有例外。HDAC3块lipid-synthesizing基因的表达,防止脂肪在肝脏。调查人员认为这种镇压发生乙酸通过删除从组蛋白组,HDAC3名字所暗示的。然而,通过改变DNA序列的自然形式的HDAC3,球队现在显示enzyme-dead HDAC3突变体不能执行组蛋白脱乙酰作用但仍然能够抑制基因表达和代替自然HDAC3预防脂肪肝。
这些发现表明,乙酰化反应可能不是活跃的基因表达的原因,或者至少不足以激活基因表达。因为HDAC抑制剂是目前临床用于治疗癌症和在试验的代谢和神经系统疾病,这些新发现呼吁反思如何工作,作者说。
