研究确定细胞信号通路改变导致黑色素瘤耐药
根据发表在《柳叶刀》上的两项研究，对耐药braf突变黑素瘤的基因组分析揭示了多种基因改变，主要涉及一种称为MAPK通路的细胞信号通路，更有效的现有药物形式和针对蛋白质ERK的药物可能提供对疾病的持久控制癌症的发现是美国癌症研究协会的一本杂志。
“目前，人们对可能导致的基因和分子变化知之甚少耐药性马萨诸塞州波士顿哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所医学系副教授、医学博士Levi A. Garraway说。“我们应用了全外显子组，在某些情况下，使用转录组测序来研究来自BRAF抑制剂单药治疗或BRAF和MEK抑制剂联合治疗患者的耐药黑色素瘤样本。
“药物电阻是可以解决的，但比我们最初设想的要复杂得多，”Garraway补充道。“我们希望利用系统的方法与大型多机构临床合作伙伴合作，就像我们在这里所做的那样，将帮助我们设计新的治疗组合。我们的最终目标是找到新的、持久的方法来治疗耐药性黑素瘤和其他癌症。”
BRAF和MEK是参与一种称为MAPK通路的细胞信号通路的蛋白质。含有BRAF突变的黑素瘤对BRAF和MEK抑制剂有反应;然而，几乎所有人都会在几个月内对这些药物产生耐药性。
Garraway说:“对使用单一疗法治疗的黑素瘤的分析显示，有一些基因通常发生突变，但可能有许多其他相关基因不太常见突变，我们称之为‘长尾分布’。”“在我们可以描述的抗性基因中，大多数似乎影响MAPK途径。
Garraway补充说:“同样有趣的是，在第二项研究中，我们分析了对BRAF和MEK抑制剂都有耐药性的黑素瘤样本，并发现了与我们在单独使用BRAF抑制剂治疗的黑素瘤中看到的完全相同的改变。”“这告诉我们，我们可能还没有充分地击中MAPK通路，这可能是因为在较高剂量时可能会发生药物副作用。在未来的临床试验中，测试更有效的BRAF和MEK抑制剂，或者可能是ERK抑制剂，将是非常有趣的。”
在第一项研究中，Garraway及其同事分析了携带BRAF V600E突变的转移性黑素瘤样本，这些样本收集并存档于45例接受BRAF抑制剂单药治疗(vemurafenib或dabrafenib)的患者。在51%的样本中，他们检测到MAPK通路相关基因的多种改变，包括基因MEK1、MEK2和一个由MAPK通路调控的基因MITF。
研究人员还发现，有时在同一肿瘤中观察到多个已知的耐药引起的突变，这表明braf突变的黑素瘤可能同时使用多种耐药机制。
在第二项研究中，Garraway和同事评估了5名黑色素瘤对BRAF和MEK联合抑制产生耐药性的患者的样本。在三个耐药肿瘤样本中，他们发现在预处理肿瘤中没有发现MAPK通路的改变，包括基因MEK2的新突变。然而，在这些样本中发现的改变大多类似于在对braf抑制剂单药治疗产生耐药性的黑色素瘤中发现的改变。
后续的实验研究使用在实验室中具有耐药性的黑色素瘤细胞，结果显示MEK1或MEK2具有耐药性突变的黑色素瘤仍然对一种作用于MAPK通路的另一组分ERK的抑制剂敏感。这使得研究人员认为，除了BRAF和MEK之外，针对ERK可能是解决耐药问题的有效策略黑素瘤BRAF突变。
