科学家发现白血病细胞是如何利用“增强子”DNA元素导致致命疾病的

冷泉港实验室(CSHL)的一组研究人员发现了一种称为增强子元件的白血病特异性DNA片段，它能使恶性血细胞在急性髓系白血病(AML)中增殖，这是一种毁灭性的癌症，70%的患者无法治愈。同样重要的是，这些发现提供了一种机制上的见解，让我们了解到一种新的有前途的药物——其中一种已经在人体临床试验中——是如何如此有效地阻止癌细胞的生长的。

这项研究发表在今天的基因与发育由CSHL助理教授克里斯·瓦科克领导，研究的重点是促进癌症基因的控制方式。当这种被称为Myc的致癌基因被大量表达时，它会指示细胞制造蛋白质，从而导致癌症的特征——不受控制的生长。Myc癌基因也与许多其他类型的癌症有关，这增加了这项新发现的重要性。

Vakoc的团队发现了一种在白血病细胞中控制Myc致癌基因的增强子元素。与许多其他基于DNA的基因调节器不同，这串DNA“字母”与它所调节的Myc基因相去甚远。事实上，它在很远的地方，为了影响Myc基因，在这些实验之前，一些未知的因素必须将增强子带到基因附近。在他们的实验中，研究小组发现了一种名为SWI/SNF的蛋白质复合物，它将增强子元件与其激活的Myc基因连接起来。

Vakoc说:“我们发现的增强子元件距离目标基因Myc有170万个DNA碱基。”“但我们能够证明，基因组的这一长段是弯曲的，并以这种方式在细胞核中循环，以至于远程增强子片段实际上接触了含有癌症基因的远程片段。我们的研究结果表明，这种调控结构助长了不受控制的生长癌症细胞这也许可以解释为什么Myc基因对一种正在开发的治疗白血病的新药如此敏感。”2011年，Vakoc实验室发现了一种新的治疗策略，可以在癌症中关闭Myc，这种方法目前正在进行一期临床试验。

Vakoc和Vakoc实验室的研究生、这篇新论文的主要作者Junwei Shi在一项实验中发现了SWI/SNF蛋白复合物，该实验旨在寻找阻止AML疾病进展的蛋白质，同时仍能让健康细胞正常生长。他们与怀特黑德研究所的理查德·杨教授合作，致力于确定SWI/SNF在基因组中附着于DNA的位置。就在那时，他们发现它与增强子元件的结合位于Myc基因170万个碱基之外。

有趣的是，这种增强子在基因组中占据了一个位置，Vakoc的团队发现这个位置在AML细胞中最常被异常复制。“我们通常在癌症中寻找重复的基因，”Vakoc说。“但这是我们第一次看到DNA作为增强子，而不是作为基因，在一种癌症类型中是一种常见的复制。”

在机械方面，SWI/SNF如何对Myc施加控制?Vakoc与CSHL教授David Spector合作，确定Myc基因的DNA在细胞核内是如何折叠和组织的。令人惊讶的是，当SWI/SNF复合物与增强子结合时，它重组了细胞核中的DNA，使该区域与Myc接触，使其能够调节Myc的表达。

这只发生在白血病中，这意味着增强子是独特的。这项工作因此确定了白血病增殖的重要机制。这反过来解释了最近发现的白血病药物如何发挥其有益作用。一个值得注意的例子是一种名为JQ1的药物，Vakoc在2011年发现它是一种促癌蛋白Brd4的抑制剂，Brd4在AML疾病过程中起着关键作用。JQ1可能阻断了Brd4和新发表的研究中发现的同一增强子元素之间的相互作用。这就引发了细胞核的变化，从而阻止Myc的表达。

“SWI/SNF是我们目前正在积极研究的药物靶点，但这项研究远远超出了这一结果，为癌细胞如何控制癌症提供了基本的见解基因Vakoc说。“通过让我们了解有效抗白血病药物背后的机制，我们的发现应该能让我们设计出更好的疗法，克服耐药性，尽可能安全。”

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