研究确定her2阳性乳腺癌患者的高效治疗方案
根据在2013年12月10-14日举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的BETH研究结果，化疗药物多西他赛和卡铂与her2靶向治疗曲妥珠单抗相结合被确定为her2阳性乳腺癌患者术后理想的治疗选择，无论肿瘤大小和疾病是否已扩散到淋巴结。
“在世界范围内，阿霉素和表阿霉素等蒽环类药物占主导地位乳腺癌的治疗因为在将乳腺癌视为单一疾病的meta分析综述研究中观察到，无病生存率和总体生存率增加了3%到5%，”加州大学洛杉矶分校(UCLA) Jonsson综合癌症中心临床/转化研究主任、加州大学洛杉矶分校医学系血液学/肿瘤学部门主任、医学教授Dennis J. Slamon说。“事实证明，一旦我们将分子亚型分析应用于乳腺癌，蒽环类药物在治疗her2阳性疾病方面特别活跃。这些数据来自曲妥珠单抗开发之前使用的治疗。在her2阳性乳腺癌中，蒽环类药物显著改善了预后，而对占该疾病75%至80%的其他亚型乳腺癌，蒽环类药物几乎没有增加或没有增加疗效。不幸的是，蒽环类药物在所有组的长期副作用包括充血性心力衰竭和白血病。我们和其他人之前已经证明，在辅助疾病的蒽环类药物治疗中加入曲妥珠单抗可使心脏毒性增加3到5倍。
“我们的新结果超出了我们的预期，它表明，对于her2阳性乳腺癌患者来说，真的没有必要将蒽环类药物作为治疗方案的一部分来获得真正理想的结果，即使他们有一个大的肿瘤或淋巴结阳性疾病，”Slamon补充说，他也是“对抗癌症梦之队”的领导者。“研究结果的重要性在于TCH(多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗)组合的安全性比蒽环类和曲妥珠单抗组合好得多，而且现在疗效相同。”
Slamon和他的同事设计了一项大型的随机III期临床试验，以评估将贝伐珠单抗和曲妥珠单抗加到术后化疗中是否能改善her2阳性乳腺癌患者的预后，这些乳腺癌患者已经扩散到淋巴结或极有可能复发。他们将这项试验称为BETH，“贝伐珠单抗和曲妥珠单抗对her2阳性乳腺癌的辅助治疗”。
共有3509名患者参加了BETH试验。大多数3231例患者属于第1队列，随机分配到TCH组或使用贝伐珠单抗的TCH组。队列2的规模要小得多，278名患者由医生随机分配，他们选择在曲妥珠单抗的基础上使用基于蒽环类的治疗，使用蒽环类表柔比星，联合或不联合贝伐珠单抗。
研究人员发现，TCH队列中位数随访38个月后无病生存率为92%。“这是迄今为止我们在her2阳性乳腺癌辅助治疗中看到的最好结果之一，”Slamon说。第2队列对照组无病生存率，患者随机分配到含蒽环类药物的化疗组曲妥珠单抗养生的比例略低，为89%。Slamon指出，这在统计上没有显著差异，而且是基于与非蒽环类TCH组比较的极少数病例。
此外，在her2阳性的辅助治疗中加入贝伐珠单抗的任何益处都是阴性的乳腺癌．这似乎并没有改善结果，”斯拉蒙说。“但这可能是因为TCH对照组中92%的患者在平均38个月的随访后仍然没有疾病。很难开发出比这更有效的治疗方案。虽然还有一些改进的空间，但我们现在需要进一步集中精力提高辅助治疗方案的安全性。”
研究人员正在继续跟进病人以确定每个队列的两个部分在长期内的结果是否保持相似。“但我的感觉是TCH方案正在推动我们所看到的非常积极的反应，我怀疑贝伐珠单抗将产生显著的差异，即使在治疗后更长的随访，”Slamon补充说。
主讲人:Dennis J. Slamon，医学博士，博士。
题目:BETH的主要结果，一项针对her2阳性、淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者的辅助化疗和曲妥珠单抗±贝伐珠单抗的3期对照研究
背景:人源化单克隆抗体(mAb)曲妥珠单抗(H) +化疗(化疗)可延长辅助环境下her2阳性乳腺癌(BC)患者的无病生存期(DFS)。血管内皮生长因子(VEGF-A)是血管生成的中枢调节因子，是HER2的下游靶点。过表达HER2的肿瘤也会过表达VEGF-A，并表现出血管生成的潜力。在her2阳性异种移植瘤模型中，H联合抗vegf - a单抗贝伐珠单抗(B)比B或H显著降低肿瘤体积，并在2期研究中显示有效。在her2阳性转移性BC患者的3期AVEREL研究中，在H +多西他赛(T)中加入B, PFS持续时间和客观缓解率没有显著增加。化疗+ H±B在这项大型三期试验中进行了探索，以评估VEGF-A阻断对辅助治疗中残留或微转移性疾病的影响。
方法BETH (NCT00625898)是一项随机、3期、开放标签的研究，评估在2种不同的h化疗方案中添加B。中心证实her2阳性的BC (FISH+和/或IHC 3+)， ECOG PS 0-1，单侧浸润性乳腺腺癌，全乳房切除术或肿瘤切除术，LVEF≥55%。既往使用蒽环类、紫杉烷、卡铂(C)、H或B治疗任何恶性肿瘤或放疗、化疗和/或针对当前诊断的BC的靶向治疗是不允许的。患者按中心、激素受体状态(ER和/或pr阳性、ER/ pr阴性)和腋窝淋巴结状态(0,1-3,4+)分层，然后纳入2个化疗队列中的1个，然后随机化。所有患者均由肿瘤转化研究(TRIO/CIRG)、国家外科辅助乳腺和肠道项目(NSABP)或一组独立站点的研究人员招募。第1队列(3231名患者)包括在第一次给药后1年内接受6个周期TCH±B和H±B治疗的患者。第2队列(278名患者)包括来自一些独立地点的选择蒽环类治疗的患者，这些患者接受3个周期的TH±B治疗，然后是3个周期的5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺和H±B治疗，以完成1年的治疗。T以装载剂量8 mg/kg IV给药，此后q3w给药6 mg/kg IV;B组以15 mg/kg静脉滴注，q3w。主要终点是含b方案与非含b方案的有创DFS (IDFS)。 Secondary endpoints are IDFS within chemo cohorts, DFS, overall survival, recurrence-free interval (RFI), distant RFI, safety including specific cardiac assessments, and the identification of predictive biomarkers for B. The sample size was determined to test the hypothesis of interest, both in the faster accruing cohort and overall. With 3509 pts enrolled, the trial will have 85% power to detect a HR of 0.70 favoring the addition of B overall, irrespective of chemo regimen. With ~3000 pts in the faster-accruing cohort, the study will have 80% power to detect a hazard ratio (HR) of 0.70 at a 2-sided alpha of 0.05. Median duration of follow-up will be 36 months in Jun 13, cut-off date of the primary analysis. Initial efficacy, safety, and plasma marker analyses will be reported.
