研究抗癌药物在临床试验中测试的机制问题

糖尿病药物二甲双胍也被测试在许多临床试验治疗不同的癌症,和一些研究指出其明显的细胞代谢调控的分子称为活化AMPK抑制肿瘤的生长。

但是新的研究出现1月13日的一周美国国家科学院院刊》上(PNAS)表明,激活AMPK实际上可能燃料癌症增长。辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员主持这项研究还建议临床医生检测二甲双胍对癌症治疗考虑仔细重新评估他们的临床资料。

研究人员广泛的实验室检测报告,得出二甲双胍阻止癌症,虽然不是通过激活AMPK。相反,在测试中涉及神经胶质瘤脑癌细胞,作者发现二甲双胍抑制不同的分子称为哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)一直与许多其他癌症。

在体内,二甲双胍抑制胰岛素和胰岛素样生长因子的行动,两个分子的支持肿瘤生长——也可能独立于AMPK,根据Biplab Dasgupta博士,首席研究员和研究员分部的血液学/肿瘤学在辛辛那提儿童。

“我们的研究结果并不表明,临床试验应该停止使用二甲双胍。二甲双胍似乎是一个非常有用的药物,但是药物的肿瘤抑制机制还不清楚,”达斯古普塔博士说。“然而,我们的研究结果公布的潜在作用AMPK肿瘤生长的支持者,而不是抑制,在我们研究的癌症类型。这就是为什么医生使用二甲双胍临床试验应该注意在数据解释。”

达斯古普塔和他的研究的同事们决定解决二甲双胍的抗癌特性的问题,因为一些研究指出,AMPK作为一个肿瘤抑制,而其他人则认为它可以促进肿瘤的生长。最终,AMPK的准确理解所扮演的角色,这样的药物二甲双胍如何阻止癌症——可能重要的目标持续改进癌症治疗,他说。

AMPK代谢酶,作为细胞的关键传感器的能量水平。它控制的代谢途径,使细胞调节生理应激下他们的能源使用和生存。癌细胞修改他们的新陈代谢维持肿瘤生长和生存的压力的环境。

确定AMPK和二甲双胍反应癌症的背景下,研究人员进行了测试使用胶质母细胞瘤,一种高度致命的脑癌没有治愈。他们的实验涉及实验室细胞培养人类恶性胶质瘤细胞和胶质母细胞瘤肿瘤移植小鼠获得一个活的有机体。

人类和小鼠正常组织相比,研究人员发现,AMPK在人类和小鼠胶质母细胞瘤细胞非常活跃。这使他们有理由质疑二甲双胍的抗癌特性是AMPK的独立,而不是指向其他的分子途径。

研究人员然后用二甲双胍治疗人类恶性胶质瘤细胞,进行了一系列的基因测试来确定所使用的分子途径阻止肿瘤生长。这些测试直接清楚地显示,二甲双胍抑制mTOR通路(癌症)通过促进两个上游分子之间的相互作用,阻止通路的功能。

为了进一步验证AMPK活化二甲双胍没有参与阻止癌症的发展,研究人员还对胶质母细胞瘤细胞与一个更具体的AMPK激活化合物称为A769662 AMPK直接结合。治疗没有杀死胶质母细胞瘤细胞,根据作者。

达斯古普塔和他的同事们正在继续他们的研究通过测试直接基因抑制AMPK看到它如何影响人类胶质母细胞瘤细胞。虽然研究还需要完成和验证结果,他说初步迹象表明,阻止AMPK似乎杀死大量的胶质母细胞瘤细胞。