醛脱氢酶2 (ALDH2)基因分型解决了范可尼贫血之谜

京都大学Minoru Takata教授领导的研究小组在人类范可尼贫血(FA)患者中发现了ALDH2变异基因型的有害影响。这一发现有力地说明了内源性醛在FA发病机制中的重要作用。

研究小组发现缺陷的ALDH2变异与加速的进展有关骨髓衰竭在日本FA患者中。

这些数据支持醛是人类造血系统遗传毒性的一个重要来源的观点。

关于范可尼贫血我们知道些什么

范可尼贫血(FA)是一种严重的遗传性疾病，伴有进行性骨髓衰竭(BMF)，发育异常，白血病和癌症的发病率增加。FA患者的父母携带一份突变的FA基因和一份正常的FA基因，FA患者从父母那里继承了两份突变的FA基因。FA与遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)有关，这一疾病最近因著名女演员安吉丽娜·朱莉在《卫报》上的坦白而引起广泛关注纽约时报．据报道，FA基因的一个子集可引起HBOC。

众所周知，FA患者的缺陷基因在修复损坏的DNA方面起作用，防止损坏的DNA在我们的细胞中积累。这也意味着DNA损伤总是发生在我们正常的身体和病人的身体。但这是如何发生的呢?细胞中DNA损伤的本质是什么?这些关键问题直到最近才得到解答。

最近使用ALDH2/FA双缺陷小鼠的研究表明，FA蛋白可能会抵消醛在造血干细胞中诱导的遗传毒性。他们发现，在缺乏ALDH2基因的情况下，FA模型小鼠表现出更严重的表型。ALDH2是一种分解醛的必需酶，因此，缺乏ALDH2的小鼠体内的醛含量应该更高。

变异ALDH2基因在日本和东亚

ALDH2在酒精解毒中也很重要(图1)。乙醇首先被乙醇脱氢酶代谢成乙醛。乙醛随后主要通过酶ALDH2代谢为醋酸酯。乙醛被认为是一种诱变剂和动物致癌物，导致DNA损伤和促进癌症。重要的是，乙醛是在我们的身体内产生的。

近一半的日本人携带醛催化酶ALDH2的缺陷变体。携带这种变异等位基因的个体在饮酒时会脸红，而且习惯性饮酒会增加患食道癌的风险。因此，一些日本FA患者有望携带ALDH2变异基因，为检测醛在人类FA患者中的作用提供了机会。

研究小组发现了什么

研究小组检查了64名日本FA患者，发现ALDH2变异与骨髓衰竭的加速进展密切相关(图1)，而出生体重或身体异常数量不受影响。此外，某些特定解剖部位的畸形在aldh2缺乏的患者中更为常见。

因此，课题组可以说，清除内源性醛，修复DNA损伤，以保持骨髓造血细胞的健康状态是很重要的(图2)。如果FA基因发生突变，醛引起的DNA损伤就无法修复。因此，造血干细胞积累醛诱导的DNA损伤，导致更严重的FA症状。

总之，他们目前的数据表明，内源性醛可能在FA的发病机制中发挥关键作用。

我们的研究建议

• 醛也有可能在其他疾病中起着重要作用骨髓函数。
• ALDH2激动剂似乎值得考虑作为一种新的治疗FA患者症状的药物。
• HBOC患者的癌症发展是否受ALDH2变异的影响将是有趣和重要的。

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