史无前例的结构洞见:NMDA受体可以被阻断以限制神经毒性

冷泉港实验室(CSHL)的结构生物学家和埃默里大学的合作者获得了重要的科学结果，可能会推动开发针对大脑中NMDA受体的新药。

n -甲基d -天冬氨酸受体存在于许多神经细胞的表面，并参与在学习和记忆形成等基本大脑功能中至关重要的信号传递。它们的功能问题与抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病以及中风引起的脑损伤有关。

正常情况下，NMDA受体被谷氨酸激活，谷氨酸是大脑中最常见的兴奋性细胞间信息的神经递质。

NMDA受体的过度激活是神经细胞毒性的已知原因。因此，药物开发人员一直在寻求化合物可以选择性地阻断或拮抗NMDA受体，而不影响大脑中其他类型的谷氨酸受体，这些受体的功能是必不可少的。然而，一个基本的问题——这些化合物如何结合和拮抗NMDA受体——还没有在分子水平上得到理解。

在过去的几年里，CSHL副教授Hiro Furukawa和他的同事们已经采取了一步一步的方法来了解复杂NMDA受体蛋白的各种亚基的精确形状，并演示了不同版本的受体形状与其功能之间的关系。由于亚基具有不同的生物学作用，它们必须被药物化合物特异性靶向才能获得特定的效果。

古川的团队使用了一种叫做x射线晶体学的技术来绘制蛋白质的不同结构域，同时它与不同的化合物或拮抗剂结合，降低其功能。今天在杂志上神经元他们首次发表了两种NMDA受体亚基(称为GluN1和GluN2A)与四种已知具有抑制或拮抗NMDA受体功能的不同化合物的复合物的晶体结构。

将这种双单位配体结合域(LBD)与NMDA拮抗剂(潜在的药物)复合物显示出来，揭示了每种拮抗剂具有独特的结合LBD的模式。从本质上讲，“对口”是开放的，但当不同的对抗者被绑定时，开放程度有所不同。该研究还揭示了拮抗剂结合位点中的一个元素，该元素仅存在于GluN2A亚基中，而不存在于其他亚基中。古川说，这些以前隐藏的信息是至关重要的:“它表明了开发治疗性化合物的不同策略——非常特定地与某种NMDA受体结合的化合物。能够靶向这种受体的特定亚型是非常有趣的，在一系列影响大脑的疾病和损伤中具有巨大的治疗潜力。”

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