用抗疟疾药物阻断自噬可能有助于克服对黑素瘤BRAF药物的耐药性

有一半的BRAF突变黑色素瘤患者对BRAF抑制剂治疗有积极反应，但几乎所有这些患者都对药物产生耐药性，并经历疾病进展。

现在，一项新的临床前研究先于印刷版在网上发表临床研究杂志来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，在许多情况下，耐药性的根源可能在于一种从未见过的由BRAF诱导的自噬机制抑制剂Vermurafenib和dabrafenib。自噬是癌细胞循环基本构件以促进进一步生长的过程。作者发现，用抗疟疾药物羟氯喹(HCQ)阻断这一途径，BRAF抑制剂将能够更好地发挥作用。

“这项研究为BRAF抑制剂和自噬抑制剂的联合治疗打开了大门，对于肿瘤耐药患者来说，这是一种尚未深入探索的治疗选择，”Ravi K. Amaravadi医学博士说，他是佩雷尔曼医学院血液/肿瘤学部门的医学助理教授，也是宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心癌症治疗项目的联合负责人。“在这里，我们展示了BRAF抑制剂诱导自噬作为逃避细胞死亡的一种方式，这为我们提供了如何干扰这种耐药机制并改善这些患者预后的线索。”

基于这些有希望的临床前结果，Amaravadi博士和他的团队已经启动了一项针对晚期BRAF突变黑色素瘤患者的临床试验，以观察BRAF抑制剂vemurafenib对HCQ的耐受性有多好。“到目前为止，”他说，“我们看到了对患者的好处和低毒性。”

BRAF抑制剂是对携带BRAF突变的黑色素瘤患者的第一道治疗方案。BRAF突变是一种基因的异常变化，会导致一些黑色素瘤肿瘤生长和扩散得更猛烈。虽然50%的患者最初对这种治疗有反应，但近100%的患者在治疗7个月后表现出疾病进展，因此必须找到一种方法，使肿瘤对治疗重新敏感。

自噬已经成为癌细胞在面对化疗和放疗攻击时用来生存的一个关键途径。然而，在对BRAF抑制剂产生耐药性的患者中，自噬作为一种潜在的药物机制尚未被研究。

研究人员对接受BRAF抑制剂治疗或联合BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF黑色素瘤患者进行肿瘤活检，发现与基线肿瘤相比，对BRAF抑制剂耐药的肿瘤自噬水平增加。BRAF抑制剂是fda最近批准的一种对抗其他耐药机制的药物组合。此外，治疗诱导的自噬水平与较低的缓解率和较短的无进展生存期相关。

研究人员还检查了BRAF突变黑素瘤细胞系，发现BRAF抑制通过内质网(ER)应激反应诱导自噬。阿马拉瓦迪博士说，BRAF突变与内质网应激看门人GRP78的结合是一种新的、意想不到的分子相互作用驱动耐药性，并建立了一种具有多种药物靶点的新信号轴。

更重要的是，研究人员发现，用hcq(一种用于治疗疟疾的药物)阻断这一机制，在以前的研究中已被证明可以阻断自噬，限制BRAF抑制剂诱导的自噬，并增强小鼠模型中的癌细胞死亡。

Amaravadi博士说:“随着BRAF抑制剂的使用越来越广泛，我们需要为我们的患者发现新的选择，以便他们能够克服这种注定的耐药性。”“在这里，我们有一个新的途径，将BRAF突变与内质网压力和自噬联系起来，可以用一种已经批准的FDA药物来利用，我相信这可能是这组患者的游戏规则改变者。”

下一步是继续在临床试验调查中招募患者自噬抑制剂与BRAF抑制剂以及其他潜在的新兴药物组合被证明可以改善患者的反应。