als相关基因通过改变遗传物质的形状导致疾病

约翰霍普金斯大学的研究人员说，他们已经发现了一种方法，最近发现的基因突变可能会导致两种严重的神经系统疾病。研究人员报告说，虽然受影响的基因可能会产生有毒的RNA而不能产生足够的蛋白质，但问题的根源似乎是在突变位点产生的有缺陷的遗传物质的混乱。

由约翰霍普金斯大学医学院生物化学、分子生物学和神经科学助理教授王九博士领导的研究团队，在3月5日的期刊上报告了他们的发现自然的网站。

两年前，研究人员将C9ORF72联系在一起，以其位于第九人染色体上的位置。肌营养的外侧硬化肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)通常被称为葛雷克氏病(Lou Gehrig's disease)和额颞叶痴呆(FTD)。

肌萎缩性侧索硬化症患者的运动神经元——将信息从大脑传递到肌肉的神经细胞——退化并最终死亡，逐渐使患者瘫痪。在FTD中，大脑额叶和颞叶的神经元死亡。一些科学家认为，导致这两种疾病的基因和生物过程是相同的，但症状却截然不同，这取决于它们发生在大脑的哪个部位。

C9ORF72中的突变称为己核苷酸重复膨胀，在不含制备任何蛋白质的指令的基因中重复的DNA的六个字母“单词”。虽然最多20个重复是正常的，但有些人或FTD的人有几十个甚至数百人。研究表明，突变可能负责4％至8％的零星Als - 这种情况，这不一定是遗传性的，并且在某些群体中，高达40％的群体。

为了了解重复序列是如何导致疾病的，约翰霍普金斯大学的科学家们研究了组成基因的DNA结构和携带基因指令的RNA。虽然DNA和RNA通常被认为是长链，但它们可以聚集和卷曲形成三维结构。

使用DNA和RNA，他们使六个字母的“单词”重复，研究人员们弄清楚，两者都是形成称为G-Quadrupleses的结构。在这些地层中，短暂的“g”叫做“g”，重复DNA中的一个字母“单词” - 连接起来，使堆叠在一起，如小架子。RNA还在重复截面发夹和凸起中形成其他形状。研究人员推测G-Quadruperes和其他结构可能妨碍核酸的正常功能。

研究人员还发现，当细胞在制造基于C9orf72基因的新RNA链时，它经常中途失败，填补了细胞核用不起作用的RNA片段。

Wang和他的同事们说，断裂的、聚集的RNA分子似乎是重复DNA引起的疾病的罪魁祸首。他们计算了与“坏”RNA结合的蛋白质，并得出了288种不同的蛋白质的列表，这些蛋白质粘附在RNA上，并没有发挥它们正常的作用。

结合不良RNA的蛋白质之一是核仁in，其涉及制备核糖体的蛋白质，其构建蛋白质。研究人员发现，在来自健康人的脑细胞中，核仁是在细胞核的一部分，其中应该是核糖体。但在来自ALS的人的细胞中，核仁散落在细胞核上。王说，这表明重复也可以破坏RNA结合蛋白如核仁蛋白如核仁的重要功能。

C9ORF72的产品仍然可能 - 它代码的蛋白质将结果是重要的。“它可能是同时的RNA积累，加上你失去了一些蛋白质本身，”王说。但是，他说，这项研究揭示了基因如何影响RNA和蛋白质并导致疾病。

“王博士的论文中描述的发现为ALS和FTD开辟了新的致病机制，提供了与C9orf72突变相关的生物学见解，并确定了治疗发展的潜在路径，”Margaret Sutherland博士说。美国国家神经疾病和中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的项目主任，该研究的资助人之一。

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